Il trattamento con farmaci anti-TNF di pazienti con artrite reumatoide (AR) si associa, a 6 mesi, ad un iniziale incremento del turnover osseo e a un declino della densità minerale ossea (BMD) a livello dell’anca.
Gli effetti sul turnover osseo sono simili a quanto osservato con il trattamento con teriparatide (farmaco osteoanabolico) e presuppongono, pertanto, l’esistenza di un trend opposto nei mesi successivi di trattamento (da verificare mediante studi ad hoc).
Sono queste le conclusioni principali di uno studio italiano della scuola di Verona (Adami, Rossini), pubblicato sulla rivista Calcified Tissue International (1).
Da tempo è noto in letteratura come il coinvolgimento del tessuto osseo rappresenti un fattore determinante dell’alterazione funzionale associata a questa patologia. I farmaci anti-TNF rappresentano una classe di farmaci biologici utilizzata con successo nel trattamento dell’AR.
“Pochi studi hanno analizzato gli effetti del trattamento con questi farmaci (utilizzati nelle artropatie infiammatorie) sul metabolismo osseo – ricordano gli autori dello studio nell’introduzione al lavoro -. Di questi, alcuni hanno documentato un incremento della formazione ossea e una riduzione dei meccanismi di riassorbimento osseo, mentre altri hanno dato risultati opposti”.
“La principale limitazione di questi studi – spiegano gli autori – consiste nell’assenza o nel controllo non adeguato di alcuni fattori importanti, noti per influenzare in maniera determinante il metabolismo osseo”.
Di qui il razionale dello studio, che si è proposto di approfondire gli effetti a breve termine del trattamento con farmaci anti-TNF sui marker di turnover osseo e la BMD in un’ampia casistica di pazienti affetti da AR, tenendo sotto stretto controllo tutti i possibili fattori di interferenza.
Sono stati inclusi nello studio 54 pazienti adulti con AR, diagnosticata in base ai criteri EULAR 2010, e trattati con farmaci anti-TNF a seguito di insuccesso terapeutico con DMARD convenzionali.
Un’aderenza terapeutica >10% al trattamento con bisfosfonati negli ultimi 2 anni o altro trattamento anti-riassorbimento osseo era considerata motivo di esclusione dallo studio.
Tra le altre cause di esclusione vi erano l’avvio di un trattamento con farmaci noti per influenzare il metabolismo osseo o il rischio di frattura (diuretici, ormoni tiroidei e inibitori di pompa protonica) mentre il trattamento con corticosteroidi era l’unico a poter essere modificato durante il trattamento.
A questa, si aggiungevano altre cause possibili di esclusione quali, nel sesso femminile, lo stato menopausale recente (primi 2 anni), nonché, in entrambi i sessi, la presenza eventuale di malattia renale, epatica, endocrina, cardiaca e osteometabolica.
I ricercatori hanno misurato, prima dell’inizio del trattamento con farmaci anti-TNF e a 6 mesi, i livelli di 2 marker di neoformazione ossea – PINP (propeptide N-terminale del collagene di tipo 1) e fosfatasi alcalina ossea (bAP) – e di un marker di riassorbimento osseo – CTX (telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1).
Inoltre, hanno effettuato una valutazione della BMD a livello dell’anca e della colonna lombare mediante esame DEXA.
Dopo 6 mesi di trattamento con farmaci anti-TNF, entrambi i marker di neoformazione ossea sono aumentati in modo statisticamente significativo (PINP= +30,6±64,3%, p=0,001; bAP= +8,6±20,7%, p=0,003).
Quanto a CTX, anche i livelli di questo marker di riassorbimento osseo sono aumentati in modo statisticamente significativo a 6 mesi (CTX= +44.9 ± 130,6%, p=0,01).
I ricercatori hanno successivamente diviso la popolazione reclutata di pazienti in due sottogruppi in base alla riduzione (o meno) (14 pazienti vs 40) del dosaggio giornaliero di corticosteroidi (CS). Il secondo gruppo, in particolare, includeva pazienti che non assumevano il trattamento con CS all’inizio del trattamento con farmaci anti-TNF.
La dose media giornaliera di CS assunta nel primo gruppo era pari a 7,7 mg (ridotta, a 6 mesi, ad un valore medio di 2,2 mg/die) mentre quella dei pazienti del secondo gruppo era pari a 5,3 mg/die.
I risultati ottenuti dopo questa suddivisione per sottogruppi hanno documentato il mantenimento del trend all’aumento dei marker di neoformazione ossea in entrambi i gruppi (anche se, in qualche modo, di entità maggiore nel sottogruppo sottoposto a riduzione del dosaggio di CS).
Quanto a CTX, l’incremento medio dei livelli di questo marker è risultato sovrapponibile tra i 2 gruppi, per quanto non statisticamente significativo nel sottogruppo sottoposto a riduzione del dosaggio di steroidi.
Passando ai valori densitometrici, invece, i ricercatori hanno documentato l’assenza di variazioni dei valori di BMD a 6 mesi a livello della colonna lombare, mentre hanno rilevato una riduzione inattesa della BMD a livello del collo femorale (-1,8 ± 4,6 %, p<0,01).
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno evidenziato come, all’incremento dei marker di formazione ossea, si sia osservato anche un incremento, inatteso, di CTX (marker di riassorbimento osseo) insieme ad una riduzione lieve, ma statisticamente significativa della BMD del collo del femore.
Tali risultati, spiegano gli autori, sono in controtendenza con larga parte della letteratura sull’argomento, ma troverebbero la loro ragion d’essere in tre aspetti trascurati negli studi precedenti: l’influenza del trattamento concomitante con bifosfonati, calcio, vitamina D ed altri farmaci in grado di interferire sul metabolismo osseo; l’assenza di monitoraggio delle variazioni dei marker di turnover osseo; l’associazione del trattamento con farmaci anti-TNF ad un regime di trattamento basato sulla riduzione progressiva del dosaggio di CS.
Non solo: il miglioramento clinico a lungo termine, osservato a seguito del trattamento con i farmaci anti-TNF, potrebbe essere associato anche ad un incremento dell’attività fisica, nota per influenzare positivamente il metabolismo osseo.
Quanto ai dati sulla BMD, è opinione dei ricercatori che “…la piccola riduzione di BMD a livello del collo femorale non debba essere considerata come un evento avverso negativo del trattamento con farmaci anti-TNF sul metabolismo osseo ma, in maniera simile a quanto osservato nel trattamento con teriparatide, un farmaco osteoanabolico, uno step “fisiologico” propedeutico di un successivo effetto benefico possibile, qualora l’infiammazione sia soppressa”.
E’ stato osservato, infatti, come, in presenza del perdurare di una blanda attività infiammatoria, la differenziazione e l’attività degli osteoblasti tendano a smorzarsi (2).
In conclusione, i risultati di questo studio, hanno dimostrato, a differenza dei precedenti, che la somministrazione con farmaci anti-TNF è associata, almeno nel breve termine, all’incremento dei processi di turnover osseo (sia di formazione che di riassorbimento) e ad un modesto effetto negativo sulla BMD dell’anca.
Sono necessari, ora, nuovi studi che facciano luce sulla fisiopatologia di queste variazioni legate al metabolismo osseo. Ciò, infatti, potrebbe essere utile per controllare le manifestazioni focali e sistemiche dell’osso associate all’AR.
Bibliografia
1) Orsolini G et al. Short-Term Effects of TNF Inhibitors on Bone Turnover Markers and Bone Mineral Density in Rheumatoid Arthritis. Calcif Tissue Int (2016) DOI 10.1007/s00223-016-0114-x
Leggi
2) Baum R et al. (2014) Impact of inflammation on the osteoblast in rheumatic diseases. Curr Osteoporos Rep 12:9–16
Leggi
