Due lavori presentati nel corso del Congresso Mondiale sull’OP, l’Osteoartrite e le Malattie Muscolo-Scheletriche, tenutosi a Milano la settimana scorsa, hanno suffragato l’efficacia di odanacatib, un farmaco sperimentale frutto della ricerca MSD, nel trattamento dell’osteoporosi in post-menopausa (1) e in quella maschile (2).
Il farmaco, un inibitore della catepsina K, attualmente studiato in Fase III, è un potente inibitore selettivo della catepsina K, una cistein-proteasi espressa selettivamente negli osteoclasti, che gioca un ruolo essenziale nella distruzione dell’osso e della cartilagine promuovendo la degradazione delle proteine della matrice come il collagene e l’elastina. Odanacatib, bloccando selettivamente questo enzima, determina un miglior equilibrio nei processi di rimodellamento osseo, preservando la formazione d’osso e riducendone la perdita. In questo modo il risultato netto finale è l’ aumento progressivo della densità minerale ossea nel tempo.
Nel primo studio presentato a Milano, lo studio LOFT (Long-Term Odanacatib Fracture Trial) (1), un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, disegnato allo scopo di valutare efficacia e sicurezza del farmaco nel ridurre il rischio di frattura da OP in donne in post-menopausa, 16.713 donne ultra65enni, con T-score densitometrico ≤−2.5 a livello dell’anca in toto (TH) o del collo femorale (FN) oppure con frattura vertebrale pregressa documentata per via radiografica (Vfx) e T-score ≤−1.5 a livello di TH o FN, sono state randomizzate al trattamento con il farmaco al dosaggio di 50 mg/settmana o a placebo. Tutte le pazienti reclutate nello studio erano sottoposte a supplementazione con vitamina D (5.600 UI/settimana) con l’aggiunta di calcio per raggiungere un livello di assunzione pari a 1.200 mg/die. Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dall’insorgenza o dal peggioramento di Vfx morfometriche, di fratture all’anca e di fratture non vertebrali. Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano la valutazione di Vfx cliniche, dei livelli di densità minerale ossea (DMO) e dei markers di turnover osseo.
Analizzando il primo endpoint primario di efficacia (nuove Vfx morfometriche o peggioramento di quelle esistenti, il trattamento con odanacatib, rispetto al placebo, si è dimostrato efficace sin dai primi 6 mesi di trattamento (1,3% vs 0,5%; hazard ratio [HR], 0,41; IC95%, 0,28-0,61). Tale beneficio si è confermato fino alla fine dello studio, a 5 anni di follow-up (11,5% vs 6,3%; HR, 0,46; IC95%, 0,40-0,53), con una riduzione del rischio relativo statisticamente significativa (-54%) (P < .001). Non solo: il trattamento con odanacatib ha determinato una riduzione significativa del rischio relativo di frattura all'anca (-47%; P < 0,001), di fratture cliniche vertebrali (-72%; P < 0,001), e di fratture non vertebrali (-23%; P < 0,001). In sostanza, lo studio ha dimostrato che, più lungo era il tempo in cui la paziente era in trattamento attivo, maggiore era la riduzione osservata del rischio di frattura non vertebrale. Rispetto al placebo, il trattamento con odanacatib ha determinato un incremento della DMO a livello della LS (differenza pari all'11,2%, p<0,001), dell'anca in toto (differenza pari al 9,5%; p<0,001) e una riduzione significativa dei livelli dei marker di riassorbimento osseo e un precoce decremento di quelli di formazione di nuovo osso, ritornati a livelli pre-trattamento. Sul fronte della safety, sono stati documentati nel gruppo in trattamento con odanacatib eventi diarroici e dolore alle estremità, tutti di entità generalmente lieve. Lo studio ha documentato anche un incremento di eventi cerebrovascolari nei pazienti in trattamento con odanacatib vs placebo. Tuttavia, in ragione del numero elevato di dati mancanti per questa analisi sul rischio cerebrovascolare, verrà effettuata in cieco una rianalisi di tutti gli eventi CV per confermare la sicurezza CV del farmaco. Nel secondo studio presentato al Congresso, 292 pazienti di sesso maschile, aventi un'età compresa da 40 a 95 anni (età media 68,8 anni) e affetti da OP idiopatica o associata ad ipogonadismo, sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=146) o odanacatib 50 mg/settimana (n=146) per 24 mesi. Tutti i pazienti reclutati nello studio erano sottoposti anche a supplementazione con vitamina D (5.600 UI/settimana) e calcio allo scopo di raggiungere un introito pari a 1.200 mg/die. I valori di T-score densitometrici al basale erano pari a -2,2 per la spina lombare, -1,7 per l'anca in toto, -2,3 per il collo femorale e -1,7 per il trocantere. L'endpoint primario dello studio consisteva nella valutazione della DMO della spina lombare a 24 mesi. I risultati di questo studio hanno documentato un significativo e continuo incremento di questo valore grazie al trattamento attivo vs placebo a 24 mesi, espresso come variazione percentuale rispetto al basale (1,3% vs. 6,9%; P < 0,001). Miglioramenti significativi della DMO a seguito del trattamento vs placebo a 24 mesi sono stati documentati anche per l'anca in toto (-0,1% vs 1,9%; P < 0,001), il collo femorale (0 % vs 1,7%; P = 0,008), e il trocantere. (0,7% vs 2,8%; P < 0,001). Passando a considerare gli indici biochimici di turnover osseo, i livelli urinati di N-telopeptide terminale, marker di riassorbimento osseo, si sono ridotti in modo rilevante e statisticamente significativo a seguito del trattamento con odanacatib vs placebo (-68%; p<0,001). Tale riduzione si è sostanzialmente mantenuta durante il tempo di osservazione del trial. Per quanto riguarda, invece, i marker di formazione di nuovo osso, è stata documentata una loro riduzione iniziale a seguito del trattamento attivo vs placebo, sebbene alla fine del trattamento questi siano ritornati ai valori di partenza, ma sempre al di sotto dei livelli visti per il gruppo placebo. Il risultato netto è che la magnitudo della riduzione iniziale dei marker di formazione ossea si è rivelata di entità inferiore rispetto a quella osservata per il riassorbimento osseo. Sul fronte della safey, infine, nel complesso non sono state rilevate differenze significative tra placebo e odanacatib in relazione all'incidenza di eventi avversi (78% vs 77%) e di AE seri (16% vs 16%), anche considerando gli Aes predefiniti di speciale interesse. 1. McClung MR et al. Odanacatib Anti-Fracture Efficacy and Safety in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results From the Phase 3 Long-Term Odanacatib Fracture Trial (LOFT). Abstract OC1 Osteoporosis International, Vol. 26, S 1. 2015. 2. Chapurlat RD et al. Randomised Controlled Trial to Assess the Safety and Efficacy of Odanacatib in the Treatment of Men with Osteoporosis. Abstract OC33 Osteoporosis International, Vol. 26, S 1. 2015.
