L’osteoporosi (OP) rappresenta la principale malattia metabolica dell’osso, responsabile dell’insorgenza di fratture, soprattutto nel sesso femminile e in età avanzata.
Tra le cause principali vi è il deficit di estrogeni, che si associa ad un incremento dei meccanismi di riassorbimento osseo su quelli di formazione ossea, con conseguente depauperamento osseo eccessivo e sostenuto.
E’ noto come il beneficio sostenuto di un farmaco destinato al trattamento di una condizione cronica come l’OP richieda, normalmente, che la somministrazione dello stesso non subisca interruzioni, pena la perdita di effetto terapeutico. E’ stato infatti ampiamente dimostrato, in letteratura, come la sospensione del trattamento per l’OP si associ ad un incremento dei marker di turnover osseo e ad una riduzione, più o meno rapida, dei livelli di densità minerale ossea (BMD),
D’altro canto è anche noto come il trattamento dell’OP, in ragione di motivazioni di safety (rischio paventato di eventi rari quali l’osteonecrosi della mandibola e la frattura atipica, nel caso dei bifosfonati – BSF), oltre che di efficacia, sia soggetto a periodiche valutazioni temporali, finalizzate ad avallare il ricorso ad eventuali periodi di vacanza terapeutica.
A differenza dei BSF, denosumab non viene incorporato stabilmente nella matrice dell’osso. Di conseguenza è logico attendersi che la sospensione di denosumab si associ ad una reversibilità degli effetti legati al trattamento.
Due studi presentati nel corso del Congresso annuale della WCO (the World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases), tenutosi quest’anno a Malaga, in Spagna, hanno cercato di approfondire la questione, confermando, da un lato, l’aumento del rischio fratturativo a seguito dello stop del trattamento con denosumab, ma avanzando, al contempo, una possibile soluzione preventiva al problema enunciato, mediante l’adozione di particolari accorgimenti, atti ad ottimizzare le strategie di trattamento.
Nel primo di questi studi presentati al congresso (1), i ricercatori hanno passato in rassegna i dati relativi all’insorgenza di nuove fratture vertebrali spontanee (documentate mediante imaging a risonanza magnetica) in una casistica di 8 donne in post-menopausa, trattate con 2-8 dosi di denosumab 60 mg a cadenza semestrale.
Le donne appartenenti alla casistica in questione erano in trattamento concomitante con calcio e vitamina D.
Cinque donne su 8, affette da OP e senza alcuna frattura da fragilità pregressa, erano state trattate con 4-6 dosi di denosumab a cadenza semestrale.
Il trattamento con l’anticorpo monoclonale è stato, poi, successivamente interrotto in 3 donne per l’assenza di documentazione densitometrica di OP, in un’altra per interruzione del trattamento con inibitori dell’aromatasi e nell’ultima per desiderio espresso della paziente di interrompere il trattamento.
A distanza di 9-16 mesi dall’interruzione del trattamento, sono state documentate, nel campione di 5 donne sopramenzionate, ben 26 fratture vertebrali sintomatiche.
Risultati analoghi sono stati documenti nelle rimanenti 3 donne del campione di 8 pazienti: dopo sospensione del trattamento con denosumab, sono state documentate nuove fratture vertebrali spontanee a distanza di 9-16 mesi dalla sospensione del trattamento con denosumab, a confermare l’esistenza di un severo effetto di rebound osservato dopo sospensione del trattamento con l’anticorpo monoclonale.
Il secondo studio presentato al Congresso ha cercato di proporre delle strategie di trattamento dell’OP ad hoc che potrebbero preservare la BMD dopo sospensione del denosumab (2).
Per fare ciò, i ricercatori hanno sottoposto ad analisi i dati di due studi: il primo, un’estensione osservazionale, in aperto, della durata di un anno, di un trial di Fase II di ricerca della dose ottimale di denosumab, ha valutato le possibili strategie di gestione clinica dell’OP in pazienti sottoposti a trattamento di lungo corso con denosumab (8 anni) (Studio 1).
Il secondo, invece, era un trial randomizzato e controllato, della durata di 24 mesi, condotto in donne in post-menopausa affette da OP con BMD ridotta, trattate, in sequenza temporale, con denosumab-alendronato o viceversa (12 mesi ciascuno), finalizzato a verificare gli effetti della sequenza di farmaci utilizzata sull’outcome densitometrico osseo (Studio 2).
Nello Studio 1, 17 pazienti, su un totale di 82 (pari al 21% del campione) assumevano, nel corso della fase osservazionale “in aperto”, alendronato (n=7; 41%), denosumab (n=5; 29%), risedronato (n=4; 24%), ibandonato (n=2; 12%) e teriparatide (n=2; 12%).
I risultati hanno mostrato che, nei pazienti precedentemente sottoposti ad 8 anni di trattamento con denosumab, in terapia con farmaci per l’OP durante la fase osservazionale dello studio, la riduzione della BMD a livello della colonna lombare e dell’anca è risultata inferiore a quella osservata nei pazienti che non assumevano farmaci per l’OP (BMD= -3,7% vs -7,4 a livello della colonna lombare; -4,1% vs -7,8% a livello dell’anca in toto).
Nello Studio 2, invece, il trattamento con alendronato nel corso dell’anno successivo al trattamento con denosumab è stato in grado di preservare i guadagni di BMD a livello della colonna lombare e dell’anca conseguiti con il trattamento con denosumab nel corso del primo anno del trial.
In conclusione, alla luce dei risultati presentati nel corso del congresso, pur essendo stato documentato un incremento del rischio fratturativo a seguito della sospensione del trattamento con denosumab, lo switch ad un’altra terapia per l’OP è in grado di attenuare (in un setting osservazionale) o addirittura prevenire (in un setting di trial clinico) la reversibilità dei benefici effetti del trattamento con l’anticorpo monoclonale sulla BMD e, quindi, sul rischio fratturativo.
Nonostante la ridotta numerosità del campione di pazienti degli studi presentati, tali risultati, nel complesso, potrebbero aiutare il processo decisionale terapeutico successivo alla sospensione del trattamento con denosumab, preservando i guadagni di massa ossea conseguiti grazie al trattamento con questo farmaco.
Bibliografia
1. Lamy O et al. Rebound-associated vertebral fractures after denosumab discontinuation: a series of 8 women with 35 spontaneous vertebral fractures. Abstract P373. Presented at: WCO-IOF-ESCEO World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases; April 14-17, 2016; Malaga, Spain.
2. McClung M et al. Preventing bone loss upon stopping denosumab therapy: findings from two clinical studies. Abstract OC8. Presented at: WCO-IOF-ESCEO World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases; April 14-17, 2016; Malaga, Spain.
