Il trattamento di donne affette da osteoporosi (OP) post-menopausale con romosozumab ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali a 12 e a 24 mesi (endpoint primario). Inoltre, l’anticorpo monoclonale ha soddisfatto anche l’endpoint secondario della riduzione di incidenza di fratture cliniche composite (vertebrali e non vertebrali), mentre non è stato in grado di raggiungere l’endpoint secondario della riduzione di incidenza di sole fratture non-vertebrali a 12 e a 24 mesi.
Sono questi i risultati del trial di fase III FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis) che confermano precedenti dimostrazioni di efficacia del farmaco in donne in post-menopausa provenienti da altri studi registrativi di Fase III previsti nel programma di sviluppo clinico del farmaco.
Informazioni su romosozumab
Romosozumab (AMG 785/CDP7851), primo anticorpo monoclonale anti-sclerostina, frutto della ricerca congiunta Amgen e UCB, è un farmaco in grado di aumentare la formazione ossea. Si somministra per via sottocutanea con una sola somministrazione al mese.
La sclerostina è una glicoproteina codificata dal gene SOST e secreta dagli osteociti che ha il compito di inibire l’attività degli osteoblasti, le cellule deputate alla produzione di osso. Di conseguenza, bloccare la sclerostina determina un aumento della neoformazione ossea.
Pazienti con un deficit genetico di sclerostina o con delezione del gene SOST –che codifica per la sclerostina- hanno un’elevata massa ossea che si traduce in resistenza alle fratture. L’espressione del gene SOST è limitata al tessuto scheletrico e ciò rende l’inibizione della sclerostina un target farmacologico particolarmente attraente nell’ottica di limitare i potenziali effetti off-target del farmaco inibitore.
Studio FRAME: dati di efficacia
Lo studio FRAME è un trial di fase III multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, a gruppo paralleli, allestito allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento con romosozumab in donne in post-menopausa affette da OP.
Lo studio è parte del programma di sviluppo clinico di fase III del romosozumab, ed è uno dei due studi condotti in più di 10mila pazienti (l’altro è lo studio STRUCTURE, di cui abbiamo già riferito a settembre), che hanno valutato l’effetto del farmaco sulla riduzione delle fratture rispetto al placebo o ad altri farmaci.
FRAME ha valutato l’efficacia del trattamento con romosozumab, in confronto a placebo, nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali a 12 mesi. Inoltre, lo studio ha valutato se il trattamento con romosozumab per 12 mesi, seguito dal trattamento con denosumab (un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro il ligando di RANK, una proteina implicata nel mantenimento della massa ossea) per altri 12 mesi, fosse efficace, rispetto al trattamento con placebo e denosumab, nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali a 24 mesi.
Infine, lo studio ha valutato altri endpoint a 12 e a 24 mesi quali la riduzione del rischio di incidenza di frattura clinica (un endpoint composito di fratture sintomatiche vertebrali e non-vertebrali) e di incidenza di fratture non vertebrali (fratture esterne al rachide, esclusi i siti non considerati osteoporotici, fratture da trauma elevato o fratture patologiche).
A tal scopo, 7.180 pazienti sono state randomizzate secondo uno schema 1:1 al trattamento mensile con 210 mg di romosozumab sottocute o a placebo nella prima fase del trial, in doppio cieco, della durata di 12 mesi.
Dopo questa fase controllata vs placebo, le pazienti sono entrate nella seconda fase del trial, “in aperto”, anch’essa della durata di 12 mesi, nel corso della quale le pazienti sono state trattate con 60 mg di denosumab sottocute, a cadenza semestrale, mentre permaneva la cecità al trattamento iniziale (con romosozumab o placebo).
(NdR: attualmente è in corso un periodo di estensione aggiuntivo, “in aperto”, anch’esso della durata di 12 mesi, che prevede la somministrazione a cadenza semestrale di 60 mg di denosumab).
I risultati del trial hanno mostrato che le donne trattate con romosozumab hanno sperimentato una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di frattura vertebrale a 12 mesi (-73%) rispetto al gruppo di controllo.
L’entità del beneficio del trattamento è stata preservata anche dopo che entrambi i gruppi in studio (romosozumab e placebo) sono passati al trattamento con denosumab da 12 a 24 mesi dall’inizio del trattamento.
Nello specifico, è stato osservato che a 24 mesi, il trattamento con romosozumab seguito da denosumab ha ridotto il rischio relativo di nuova frattura vertebrale in modo statisticamente significativo (-75%), rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo-denosumab.
Inoltre, le pazienti trattate con romosozumab hanno sperimentato una riduzione statisticamente significativa (-36%) del rischio relativo di frattura clinica a 12 mesi rispetto al gruppo placebo.
Studio FRAME: dati sulla safety
La percentuale di pazienti con eventi avversi (compresi quelli seri) a 12 mesi (fase in doppio cieco) e a 24 mesi è risultata nel complesso bilanciata tra i vari gruppi di trattamento.
Nella fase iniziale del trial (primi 12 mesi), gli AE di maggior riscontro (>10%) in entrambi i bracci di trattamento sono stati l’artralgia, la nasofaringite e il dolore lombare.
Reazioni al sito di iniezione (di entità lieve) sono state documentate nel 5,2% delle pazienti trattate con romosozumab e nel 2,9% delle pazienti trattate con placebo nei primi 12 mesi dello studio.
Alcuni sottostudi che hanno valutato la perdita di udito e il peggioramento della gonartrosi non hanno mostrato differenze tra i due gruppi di trattamento.
Sono stati documentati due eventi di osteonecrosi della mandibola nel gruppo sottoposto a trattamento con romosozumab, uno dopo completamento della fase di trattamento con il farmaco e l’altro dopo la fine del trattamento con romosozumab e l’inizio del trattamento con denosumab.
Inoltre, è stato documentato un caso di frattura atipica dopo 3 mesi di trattamento con romosozumab.
Riassumendo
I dati del trial FRAME hanno documentato la capacità di romosozumab, in donne in post-menopausa, di ridurre l’incidenza di nuove fratture vertebrali a 12 e a 24 mesi e di ridurre l’incidenza di quelle cliniche entro i primi 12 mesi di terapia.
