E’ stata pubblicata nel marzo 2015 su Calcified Tissue International una review che si propone di rivisitare l’attuale stato della ricerca clinica per quanto riguarda le terapie farmacologiche nelle disfunzioni muscolari.
La debolezza del muscolo scheletrico può essere causa di disautonomia funzionale nell’anziano correlata all’età (sarcopenia) o complicazione di una patologia acuta o cronica (cachessia) oppure può essere dovuta a disordini muscolari congeniti o acquisiti (distrofie muscolari, miositi, ecc..); per molti anni il panorama della ricerca muscolare è rimasto diviso in queste due grosse aree, che vedeva protagonisti da una parte nutrizionisti, gerontologi, geriatri e fisiatri e dall’altra esperti neuromuscolari e reumatologi.
Attualmente non esistono farmaci approvati che possano verosimilmente incrementare la forza e la funzionalità muscolare, fatta eccezione per gli androgeni e l’ormone della crescita utilizzati nel trattare la perdita muscolare indotta dall’ HIV, i cui effetti sono tuttavia limitati e il cui uso rimane off-label. Inoltre, i meccanismi fisiopatogenetici alla base delle due famiglie di disordini sono diversi – l’atrofia delle proteine contrattili, in particolar modo la miosina, nella sarcopenia e nella cachessia e la disfunzione di proteine regolatrici che ancorano le proteine contrattili alla membrana cellulare nelle distrofie – per cui farmaci studiati per un tipo di disfunzione non potevano giovare all’altra categoria, portando addirittura ad un peggioramento del quadro clinico se usati impropriamente.
Ad ogni modo, la situazione sta evolvendo rapidamente e, grazie ad una maggiore comprensione dei meccanismi che regolano l’equilibrio della sintesi proteica (mediata da IGF-1, beta-agonisti e androgeni) e il catabolismo muscolare (regolato da miostatina, attivina e citochine infiammatorie), stanno emergendo nuovi possibili approcci per intervenire su questi pathways specifici, permettendo un dialogo maggiore tra le due aree cliniche.
Il gruppo di lavoro dell’Istituto di Ricerca Biomedica di Cambridge ci riporta alcuni possibili trattamenti sperimentali basati su meccanismi di regolazione e omeostasi dei miociti.
Alla base delle più comuni distrofie muscolari (di Duchenne, di Becker, dei cingoli pelvico e scapolare o fascio-scapolo-omerale) si hanno differenti difetti molecolari che risultano in disordini di diverso tipo a livello dei segnali di ipertrofia/atrofia muscolare. In particolare, il TGF-β e la miostatina giocano un ruolo importante nella rigenerazione e nella formazione di tessuto fibrotico, e proprio su questi pathways sono stati individuati possibili bersagli molecolari su cui intervenire (per es. utilizzando anticorpi anti-TGF-β o agendo sulla proteina LTBP4, che ne inibisce l’attività).
Definiamo sarcopenia una sindrome multifattoriale legata all’invecchiamento che prevede una perdita di massa muscolare contrattile, o atrofia muscolare, quantitativamente dipendente da dieta, esercizio fisico ed altre condizioni, associata a progressiva disautonomia funzionale.
Da oltre vent’anni negli Stati Uniti è disponibile una lista di farmaci mioattivi, essenzialmente steroidi anabolici/androgenici utilizzati nel trattamento della perdita muscolare HIV-indotta. Gli autori dello studio hanno invece presentato una lista di nuovi farmaci, la maggior parte dei quali in fase sperimentale 2/3, che sulla base di recenti trials clinici sembrano permettere terapie “su misura”, a seconda che i pazienti siano affetti da sarcopenia, cachessia indotta da neoplasia, da BPCO o da scompenso cardiaco, distrofie o disfunzioni neuromuscolari. Si tratta di inibitori del pathway della miostatina (appartenente alla famiglia del TGF-β), inibitori del recettore dell’ activina, modulatori selettivi dei recettori degli adrogeni (SARMs), beta-2-agonisti, inibitori di citochine e modulatori dell’espressione genica, con lo scopo comune di indurre ipertrofia muscolare fornendo però una maggiore specificità d’azione (agendo in maniera selettiva sulla contrattilità, sull’associazione contrazione-eccitamento, sulla giunzione neuromuscolare..) rispetto ad un generico agente ipertrofico.
In generale, gli agenti muscolari anabolici dovrebbero essere intesi come l’insulina nel diabete; dovrebbero cioè essere utilizzati nel contesto di una dieta e di un esercizio fisico adeguati, in modo tale da massimizzarne gli effetti.
E’ probabile che alcuni di questi farmaci possano non essere scevri da effetti collaterali, alcuni potenzialmente severi, ed è questa la ragione per cui saranno indicati soltanto per quei pazienti non responsivi alle modifiche proposte del lifestyle o incapaci ad eseguire una regolare attività fisica per via della loro disabilità, e non per soggetti anziani in salute che intendano potenziare la propria performance fisica.
Maria Stella Pezzilli
Università degli Studi di Torino
Meriggioli MN, Roubenoff R. Prospect for pharmacological therapies to treat skeletal muscle disfuncion. Calcif Tissue Inter 2015 Mar; 96:234-242
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