Commento a Lee, J., Lee, GR., Lee, H.I. et al. Rgnef regulates bone mass through the activation of RhoA and Rac1. Exp Mol Med 58, 243–253 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-025-01631-w
Figura da https://doi.org/10.1038/s12276-025-01631-w
La caratterizzazione dei meccanismi molecolari che regolano il differenziamento e l’attività degli osteoclasti e degli osteoblasti è essenziale per l’identificazione di nuovi approcci terapeutici per patologie ossee come l’osteoporosi(1)(2).
In questo contesto si inserisce il lavoro pubblicato sulla rivista Experimental And Molecular Medicine del gruppo Springer Nature, realizzato dal gruppo coordinato dal Prof. Woojin Jeong (Multitasking Macrophage Research Center, Ewha Womans University, Seoul, South Korea), la cui attività di ricerca è volta allo studio differenziamento degli osteoclasti. In tale studio, gli autori hanno studio il ruolo della Rho guanine nucleotide exchange factor, (RGNEF) nel metabolismo osseo.
RGNEF appartiene alla famiglia delle proteine GEF (guanine nucleotide exchange factors), che sono deputate all’attivazione delle RHO GTPasi, enzimi chiave nel rimodellamento del citoscheletro (3). Nello specifico, RGNEF regola la formazione della placca focale di adesione e la motilità cellulare (4). Nel 2019, Kleinschmidt et al. hanno dimostrato il ruolo di tale proteina nel cancro ovarico e nella sclerosi laterale amiotrofica (5), ma il suo coinvolgimento in patologie ossee rimaneva ancora sconosciuto.
In questo studio, Lee et al. hanno dimostrato tramite esperimenti in vitro e in vivo, che i livelli di RGNEF impattano sulla massa ossea: la sua assenza stimola l’attività degli osteoblasti e riduce quella degli osteoclasti, mentre la sua overespressione determina effetti opposti.
Inoltre, gli autori hanno evidenziato come i livelli della proteina incrementano durante l’osteoclastogenesi, e come l’aumento di RGNEF incrementi sia il numero degli osteoclasti, sia la loro attività di riassorbimento. Inoltre, è stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base di questo effetto, evidenziando l’attivazione di RaC1 e RhoA, che stimolano le vie di segnalazione di ERK ed Akt, con conseguente aumento di p65 NF-kB e, quindi, dell’osteoclastogenesi.
Il lavoro evidenzia anche la funzione di RGNEF negli osteoblasti: la sua assenza causa un aumento dell’espressione di geni pro-osteoblastici, ed incrementa la sintesi di matrice ossea mineralizzata in vitro.
La sperimentazione in vivo ha dimostrato come i topi rgnef-/- knockout si sono rivelati più resistenti all’osteoporosi sperimentalmente indotta, sia nel modello basato sulla somministrazione di LPS sia nei topi ovariectomizzati. L’inibizione di questa proteina, quindi, potrebbe costituire una valida strategia terapeutica per le patologie osteolitiche. Sebbene non sia ancora disponibile un farmaco diretto contro RGNEF, la sua inibizione mediante adenovirus ha già fornito risultati incoraggianti negli altri contesti patologici in cui la proteina è stata studiata (6).
In conclusione, questo lavoro identifica un nuovo regolatore molecolare del rimodellamento osseo, che potrebbe essere utilizzato come potenziale target terapeutico per il trattamento delle patologie osteolitiche.
REFERENZE
- Hadjidakis, D. J. & Androulakis, I. I. Bone remodeling. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1092, 385–396 (2006).
- Manolagas, S. C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr. Rev. 21, 115–137 (2000).
- Rossman, K. L., Der, C. J. & Sondek, J. GEF means go: turning on RHO GTPases with guanine nucleotide-exchange factors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 167–180 (2005).
- Miller, N. L., Kleinschmidt, E. G. & Schlaepfer, D. D. RhoGEFs in cell motility: novel links between Rgnef and focal adhesion kinase. Curr. Mol. Med. 14, 221–234 (2014).
- Kleinschmidt, E. G. et al. Rgnef promotes ovarian tumor progression and confers protection from oxidative stress. Oncogene 38, 6323–6337 (2019).
- C. A. Droppelmann et al., “Mitigation of TDP-43 toxic phenotype by an RGNEF fragment in amyotrophic lateral sclerosis models,” Brain, 2024, doi: 10.1093/brain/awae078.