Commento dell’articolo: Ferrari S, Hars M, Biver E, Uebelhart B, Joly AC, Herrmann F, Meier C, Lippuner K. Preventing post-denosumab bone loss with zoledronate: a 2-year randomized trial in post-menopausal women without and with pre-exposure to bisphosphonates. Osteoporos Int. 2026 Jun 29.
La gestione del paziente con osteoporosi rappresenta una sfida complessa che richiede una conoscenza approfondita dei meccanismi d’azione dei diversi farmaci disponibili, nonché dei loro punti di forza e delle relative criticità. Nell’ambito delle terapie antiriassorbitive, una delle differenze più rilevanti tra bisfosfonati e denosumab riguarda la persistenza degli effetti dopo la sospensione del trattamento.
I bisfosfonati, infatti, grazie alla loro elevata affinità per il tessuto osseo, continuano a esercitare un effetto protettivo residuo anche dopo l’interruzione della terapia, determinando un incremento graduale del turnover osseo. Al contrario, la sospensione del denosumab è associata a un marcato effetto rebound, caratterizzato da una rapida riattivazione del riassorbimento osseo, da un aumento dei marker di turnover e da una significativa perdita di densità minerale ossea (BMD). Questo fenomeno può manifestarsi già nei primi 12 mesi dalla sospensione, compromettendo una parte sostanziale dei benefici ottenuti durante il trattamento e aumentando il rischio di fratture da fragilità, con tassi di incidenza che possono raggiungere o superare il 10% nei soggetti con precedenti eventi fratturativi.
In questo contesto si inserisce il recente studio di Ferrari e collaboratori, pubblicato nel giugno 2026 su Osteoporosis International, che ha valutato l’efficacia dello zoledronato nel prevenire la perdita ossea dopo la sospensione del denosumab in donne in post-menopausa sottoposte a trattamento a lungo termine. Lo studio affronta alcune delle principali questioni aperte nella pratica clinica quotidiana: qual è il momento ottimale per somministrare lo zoledronato? Una singola infusione è sufficiente a controllare il rebound? Una precedente esposizione ai bisfosfonati può influenzare l’efficacia della strategia sequenziale?
Lo studio, multicentrico, randomizzato e open-label, è stato condotto in Svizzera e ha coinvolto 44 donne in post-menopausa trattate con denosumab per circa cinque anni. Tutte le partecipanti avevano raggiunto un T-score superiore a −2,0 e sono state assegnate a differenti strategie di somministrazione dello zoledronato. Gli autori hanno inoltre valutato l’impatto di una precedente esposizione ai bisfosfonati sulla risposta al trattamento sequenziale.
I risultati hanno evidenziato come la maggior parte delle pazienti prive di una precedente terapia con bisfosfonati abbia richiesto più infusioni di zoledronato per mantenere il controllo del turnover osseo e della perdita di massa scheletrica. Il numero mediano di infusioni è stato pari a due, con alcune pazienti che hanno necessitato fino a cinque o sei somministrazioni. Al contrario, nelle pazienti precedentemente trattate con bisfosfonati, una singola infusione di zoledronato si è dimostrata generalmente sufficiente.
Nonostante il trattamento sequenziale, una quota di perdita di BMD è stata osservata sia a livello vertebrale sia femorale dopo l’interruzione del denosumab. In tutti i gruppi è stata documentata una progressiva riduzione della densità minerale ossea della colonna lombare a 6 e 12 mesi. A un anno dalla somministrazione dello zoledronato, la perdita di BMD lombare è risultata pari a −1,61% nel gruppo OBS-BPs, −3,15% nel gruppo OBS, −4,71% nel gruppo trattato a 6 mesi e −4,77% nel gruppo trattato a 9 mesi. Sono tuttavia emerse importanti differenze individuali, con riduzioni della BMD lombare che in alcuni casi hanno raggiunto il −13,6%. Un andamento analogo è stato osservato a livello dell’anca. Nel complesso, la somministrazione dello zoledronato a 6 mesi dall’ultima iniezione di denosumab si è associata a una migliore conservazione della massa ossea rispetto alle strategie più tardive.
Anche l’analisi dei marker di turnover osseo ha fornito indicazioni rilevanti. Dopo la sospensione del denosumab si osservano infatti marcate oscillazioni dei livelli di CTX, particolarmente evidenti nei gruppi nei quali la somministrazione dello zoledronato viene ritardata. Quando il trattamento viene effettuato oltre sei mesi dall’ultima dose di denosumab, i valori di CTX risultano significativamente più elevati prima dell’infusione, a conferma della comparsa del fenomeno rebound e della riattivazione del turnover osseo. Tuttavia, dopo la somministrazione dello zoledronato, tali differenze tendono a scomparire: i livelli di CTX si riducono progressivamente fino a diventare sovrapponibili tra i diversi gruppi, senza differenze significative a 6, 12 e 24 mesi.
Nel complesso, il lavoro conferma che una singola infusione di zoledronato è spesso insufficiente nei pazienti trattati a lungo termine con denosumab. Il rebound biologico conseguente alla sospensione del farmaco appare infatti potente e non sempre facilmente controllabile. L’aumento dei marker di riassorbimento osseo è particolarmente pronunciato quando la somministrazione dello zoledronato viene ritardata oltre i sei mesi, mentre una precedente esposizione ai bisfosfonati sembra attenuare il fenomeno, probabilmente grazie alla persistente presenza del farmaco nello scheletro.
Conclusioni
Questo studio fornisce importanti evidenze per la gestione della sospensione del denosumab. Il messaggio principale è che il problema non riguarda soltanto il momento ottimale in cui somministrare lo zoledronato, ma anche la consapevolezza che la protezione ottenuta potrebbe essere parziale e richiedere interventi ripetuti nel tempo. I risultati supportano pertanto un approccio proattivo, basato sul monitoraggio regolare dei marker di turnover osseo e della densità minerale ossea.
Il denosumab non dovrebbe essere considerato una terapia da interrompere senza una strategia di uscita ben definita, soprattutto nelle pazienti sottoposte a trattamento per molti anni. Anche in presenza di terapia sequenziale con zoledronato, una parte significativa del guadagno densitometrico può essere perduta; di conseguenza, la decisione di sospendere il trattamento deve essere attentamente bilanciata rispetto al rischio individuale di frattura. Infine, lo studio apre nuove prospettive per future strategie di sequenziamento terapeutico, incluse la personalizzazione dei tempi di somministrazione, il re-trattamento guidato dai marker di turnover e l’impiego combinato di differenti farmaci antiriassorbitivi.
Highlights
| Evitare l’interruzione del denosumab in assenza di una terapia sequenziale, per ridurre il rischio di rebound del turnover osseo e di perdita ossea accelerata.Lo zoledronato rappresenta la strategia sequenziale di riferimento e dovrebbe essere considerato circa 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di denosumab.Il monitoraggio periodico della BMD e dei marker di turnover osseo, in particolare del CTX, è fondamentale per valutare la risposta al trattamento.Una singola dose di zoledronato può non essere sufficiente: una quota rilevante di pazienti richiede un re-trattamento per garantire un’adeguata protezione scheletrica.I pazienti con elevato turnover osseo basale e basso BMI rappresentano una popolazione a maggior rischio, potenzialmente più difficile da proteggere dopo la sospensione del denosumab. |
Bibliografia
- Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al (2011) Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density andbone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 96(4):972–980
- Cosman F, Huang S, McDermott M, Cummings SR (2022) Multiple vertebral fractures after denosumab discontinuation: FREEDOM and FREEDOM extension trials additional post hoc analyses. J Bone Miner Res 37(11):2112–2120