La proteina secretoria KIAA1199, anche nota come CEMIP (proteina che induce la migrazione cellulare) è stata finora studiata in alcuni tipi di tumori (1-3) in cui è associata ad una peggiore prognosi poiché, il suo incremento aumenta le capacità metastatiche delle cellule neoplastiche. Di recente è stata dimostrata la sua espressione anche nelle cellule staminali mesenchimali (MSC) ed è stata identificata nel secretoma di tali cellule durante il loro differenziamento in osteoblasti (4).
Chen e colleghi, nel lavoro pubblicato su Nature Communications, approfondiscono il ruolo della proteina KIAA1199 nella formazione ossea sia in vitro che in vivo. Attraverso l’analisi istologica di campioni bioptici umani, dimostrano che tale proteina è espressa dalle cellule progenitrici e dalle cellule midollari che circondano gli adipociti, mentre è completamente assente negli osteociti e negli osteoclasti. Analizzano l’espressione di KIAA1199 anche in MSC isolate da pazienti osteoporotici, dimostrando una correlazione negativa tra espressione della proteina e capacità delle MSC di differenziare e, successivamente, formare matrice ossea. Studi in vitro di silenziamento genico mediato da small interfering RNA nelle MSC, confermano il ruolo inibitorio di KIA1199 nel differenziamento osteogenico.
Per confermare questi dati, gli autori hanno generato un modello murino knock-out per KIA1199 (KIA1199-/-) e l’analisi istologica dei campioni bioptici murini ha dimostrato come ci sia un aumento della massa ossea in termini di BV/TV, Tb.N e Tb.Th nei KIA1199-/- rispetto agli animali wild-type. Per comprendere i meccanismi molecolari alla base dell’aumento di massa ossea riscontrato in vivo, gli autori analizzano in vitro gli osteoblasti isolati dai topi KIA1199-/-, che mostrano un’aumentata espressione di fosfatasi alcalina e una maggiore capacità di formare matrice mineralizzata. Su queste cellule effettuano una analisi trascrittomica ad ampio sprettro da cui identificano la modulazione della via molecolare di Osteopontina/Integrina/Akt/Erk.
Questo studio di Chen e co-autori fa luce su un nuovo ruolo della proteina KIAA1199 dimostrando come sia un regolatore negativo del differenziamento osteoblastico e della formazione ossea sia in vitro che in vivo. Ulteriori studi, però, devono chiarire il possibile ruolo di tale proteina negli osteoclasti e chiarire meglio se il modello murino KIA1199-/- mostri alterazioni anche in altri distretti corporei poiché l’espressione della proteina è ubiquitaria.
Commento a “KIAA1199 deficiency enhances skeletal stem cell differentiation to osteoblasts and promotes bone regeneration” di Chen L, Shi K, Ditzel N, Qiu W, Figeac F, Nielsen LHD, Tencerova M, Kowal JM, Ding M, Andreasen CM, Andersen TL, Kassem M. Nature Communications (2023) Apr 10;14(1):2016. doi: 10.1038/s41467-023-37651-1.
Referenze
1. Jia S, Qu T, Wang X, Feng M, Yang Y, Feng X, et al. KIAA1199 promotes migration and invasion by Wnt/beta-catenin pathway and MMPs mediated EMT progression and serves as a poor prognosis marker in gastric cancer. PLoS One. 2017;12(4):e0175058.
2. Jiang Z, Zhai X, Shi B, Luo D, Jin B. KIAA1199 overexpression is associated with abnormal expression of EMT markers and is a novel independent prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma. Onco Targets Ther. 2018;11:8341-8.
3. Zhang D, Zhao L, Shen Q, Lv Q, Jin M, Ma H, et al. Down-regulation of KIAA1199/CEMIP by miR-216a suppresses tumor invasion and metastasis in colorectal cancer. Int J Cancer. 2017;140(10):2298-309.
4. Kristensen LP, Chen L, Nielsen MO, Qanie DW, Kratchmarova I, Kassem M, et al. Temporal profiling and pulsed SILAC labeling identify novel secreted proteins during ex vivo osteoblast differentiation of human stromal stem cells. Mol Cell Proteomics. 2012;11(10):989-1007.
