L’asse Sialin-Stat3: un regolatore dell’omeostasi ossea

Commento a Li, X., Hu, L., Xu, Y. et al. Sialin-STAT3 axis regulates bone homeostasis in mice. Bone Res 14, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-025-00504-2

Le cellule staminali mesenchimali (MSCs) svolgono un ruolo chiave nella regolazione dell’omeostasi ossea: mediante la loro capacità differenziativa in osteoblasti regolano la sintesi della matrice ossea, e attraverso la secrezione di mediatori solubili come RANK-L, modulano l’osteoclastogenesi ed il conseguente riassorbimento osseo (1). Studi recenti dimostrano che un importante regolatore del differenziamento delle MSCs è rappresentato dalla plasticità mitocondriale, cioè la capacità dei mitocondri di adattare il proprio metabolismo energetico rispetto alle esigenze cellulari (2).  È stato dimostrato come disfunzioni mitocondriali possano determinare una precoce senescenza delle MSCs e conseguentemente determinare una riduzione della massa ossea, osteoporosi ed incompleta guarigione da fratture (3).

Si inserisce in questo contesto il lavoro pubblicato sulla rivista Bone Research, dal gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Songlin Wang (University of Beijing, China), la cui attività di ricerca si è recentemente incentrata sul rapporto tra cellule staminali ed osteoporosi (4). 

In tale studio gli autori hanno investigato il ruolo di Sialin (codificata dal gene SLC17A5), una proteina carrier nota per il trasporto del nitrato (5), evidenziando come essa sia in grado di regolare il differenziamento delle MSCs in osteoblasti agendo a livello mitocondriale.

Li et al. hanno inizialmente condotto degli studi in vivo, utilizzando sia topi SLC17a5 knockout condizionali, che topi transgenici overesprimenti SLC17a5. L’analisi del fenotipo osseo degli animali KO ha evidenziato come l’assenza di Sialin risulti in una riduzione della massa ossea dovuta in un ridotto numero di osteoblasti Osx+, e ad un aumento dei livelli degli osteoclasti e dell’attività di riassorbimento osseo. 

Successive analisi in vitro hanno evidenziato come Sialin si localizzi proprio sulla membrana mitocondriale ed agisca sulla catena di trasporto degli elettroni, aumentando la produzione di ATP tramite la fosforilazione ossidativa, e, in tal modo, stimolando il differenziamento osteogenico; infatti, l’overespressione di Sialin in MSCs umane indotte a differenziare in osteoblasti determinava un incremento della loro capacità differenziativa e dell’espressione di RUNX2, SP7, ALP, COL1A1 e SPP1. L’analisi di microscopia confocale ha permesso di dimostrare come la localizzazione mitocondriale del trasportatore sia essenziale per tale regolazione del differenziamento osteoblastico. Tramite studi di fosfoproteomica ed analisi di Gene Ontology è stata identificata la via di segnalazione regolata da Sialin, che prevede la sua interazione con STAT3, regolatore chiave del metabolismo osseo e responsabile del differenziamento osteoblastico (6). Il legame tra Sialin e STAT3 facilita la traslocazione di quest’ultimo sui mitocondri, dove è fosforilato sul residuo non canonico Ser727, stimolandone quindi la sua attività trascrizionale. L’inibizione farmacologica di STAT3 in vivo ed in vitro abrogava tutti gli effetti sul metabolismo e sull’osteogenesi associati all’overespressione di Sialin.

Infine, gli autori hanno dimostrato come la somministrazione di nitrato sia in grado di stimolare la via di segnalazione Sialin/STAT3 sia in cellule MSCs umane sia in un modello murino di osteoporosi senile (topi BALB/C di 18 settimane). Il trattamento con nitrato determinava un incremento della massa ossea, del numero di osteoblasti Osx+ e dei livelli sierici di P1NP.

In conclusione, questo lavoro identifica l’asse Sialin/STAT3 come un nuovo regolatore metabolico del differenziamento osteoblastico. Questi risultati suggeriscono come l’impiego di strategie combinate, che integrino nitrato dietetico e l’induzione di Sialin nel microambiente osseo, possa rappresentare un approccio innovativo per il trattamento di pazienti con osteoporosi senile oppure con elevato rischio di frattura, aprendo nuove strade nella medicina rigenerativa scheletrica.

REFERENZE

1. Dalle, C. L. et al. The bone microenvironment: new insights into the role of stem cells and cell communication in bone regeneration. Stem. Cell. Res. Ther. 16, 169 (2025).
2. Bahat, A. & Gross, A. Mitochondrial plasticity in cell fate regulation. J. Biol. Chem. 294, 13852–13863 (2019).
3. Chen, W., Zhao, H. & Li, Y. Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets. Signal. Transduct. Target. Ther. 8, 333 (2023).
4. Li X, Hu L, Wang X, Liu H, Zhang C, Wang J, Wang X, Wang S. Salivary nitrate prevents osteoporosis via regulating bone marrow mesenchymal stem cells proliferation and differentiation. J Orthop Translat. 2024 Mar 25;45:188-196. doi:10.1016/j.jot.2023.12.001.
5. Qin, L. et al. Sialin (SLC17A5) Functions as a nitrate transporter in the plasma membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 13434–13439 (2012).
6. Zhou, S. et al. STAT3 is critical for skeletal development and bone homeostasis by regulating osteogenesis. Nat. Commun. 12, 6891–6908 (2021).