L’inibizione della Porcupine come possibile target per il trattamento della Sclerosteosi

Commento all’articolo: Porcupine inhibition is a promising pharmacological treatment for severe sclerosteosis pathologies. Dreyer TJ, Keen JAC, Wells LM, Hopkinson M, Orriss IR, Holdsworth G, Pitsillides AA, Roberts SJ. Bone Res. 2025 Apr 7;13(1):44. doi: 10.1038/s41413-025-00406-3. PMID: 40189599; PMCID: PMC11973224.

Uno sbilanciamento dell’equilibrio tra riassorbimento e formazione del tessuto osseo può generare disordini caratterizzati da un aumento della massa ossea (High Bone Mass, HBM) ^(1,2). La Sclerosteosi (OMIM: 269500) è una patologia rara, caratterizzata da una severa HBM prevalente nella popolazione africana ⁽³⁾. Essa si contraddistingue per la crescita progressiva e generalizzata dello spessore trabecolare e corticale, per la presenza di unghie displastiche o assenti, da sindattilia ossea o cutanea e ricorrenti paralisi del nervo facciale ⁽⁴⁾. Alla base di questo fenotipo HBM sembrerebbe esservi un’eccessiva attivazione della via Wnt/β-catenin, dovuta all’assenza di sclerostina (Scl) funzionale, secreta principalmente dagli osteociti (OYs) ^(5-7).

Il lavoro di Dreyer et al. pubblicato nel 2025 sulla rivista Bone Research, mira a dimostrare come LGK974, un inibitore della via di Wnt/b-catenin – in particolare di Porcupine, un’acil transferasi Wnt-specifica, – possa ridurre la condizione di HBM nei pazienti affetti da Scleorsteosi.

Gli autori hanno utilizzato un approccio integrato in vitro e in vivo. In particolare, l’utilizzo della linea cellulare di osteoblasti MC3T3-E1 ha permesso di evidenziare che LGK974, alla dose di 0.1 mM/L, riduce dopo 7 giorni l’espressione di ALP e, dopo 14 giorni la mineralizzazione. Inoltre, l’inibitore, al pari di Scl, riduce l’espressione del marker Axin2. Questi dati suggeriscono che LGK974 inibisca i processi di differenziamento e maturazione degli osteoblasti (OBs). È stato anche mostrato che l’inibitore non agisce direttamente sulla vitalità né sull’attività degli osteoclasti (Ocs).

Gli studi in vivo, condotti sul modello murino ko per Sost (Sost ^-/-), hanno evidenziato che, dopo 4 settimane di trattamento con LGK974 (6 mg/kg), nei maschi si osserva una riduzione, a livello dell’osso trabecolare, di Bone Volume (BV) e del Bone Volume Fraction (BV/TV), e, a livello dell’osso corticale, una diminuzione della Bone Area (B.Ar) e della Tissue Area (T.Ar). Nelle femmine, al contrario, non emergono variazioni significative. L’analisi morfologica delle vertebre mostra, in entrambi i sessi, una riduzione di BV/TV e di Tb.N, senza però variazioni dello spessore trabecolare (Tb.Th). Le analisi di espressione genica e proteica evidenziano, nei maschi, una riduzione significativa del marker Axin2, non riscontrabile nelle femmine. È noto che nei pazienti con Sclerostosi l’HBM contribuisca in modo rilevante alla perdita dell’udito ⁽³⁾. L’analisi degli ossicini uditivi (staffa, incudine e martello) e della capsula otica nei topi Sost ^-/- ha mostrato che il trattamento con l’inibitore modifica il fenotipo, determinando nei maschi una riduzione, a livello dell’osso corticale, di B.Ar, T.Ar, Cortical Thickness (Ct.Th), e, rispettivamente nella capsula otica e negli ossicini, una diminuzione, a livello trabecolare, di BV e Bone Surface (BS). Infine, nei maschi, il trattamento con LGK974 induce anche delle modificazioni nelle ossa lunghe e nella regolazione della massa ossea dipendente dal carico meccanico

In conclusione, gli autori dimostrano come LKG974, inibitore di Porcupine, possa rappresentare una potenziale strategia terapeutica per alleviare la condizione di HBM tipica di patologie come la Sclerosteosi.

Referenze:

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