NEJM

L’acido zoledronico è il più potente tra gli amino-bisfosfonati, noto per ridurre il rischio di fratture con una cadenza di somministrazione annuale [1,2]. I suoi effetti sulla BMD persistono per oltre 5 anni con un profilo di sicurezza eccellente fino a 9 [3], ma mai prima d’ora è stata valutata l’efficacia di somministrazioni con cadenza prolungate rispetto allo standard.

Bolland e colleghi hanno valutato l’impatto di due infusioni in un periodo di 10 anni sulla prevenzione del rischio fratturativo nelle donne di età compresa tra i 50 e i 60 anni.

Lo studio è un trial clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 10 anni. Ha coinvolto 1.054 donne in postmenopausa tra i 50 ed i 60 anni con un T-score compreso tra 0 e -2,5 DS. Le partecipanti sono state assegnate casualmente in uno dei tre seguenti gruppi: gruppo Zoledronato-Zoledronato (352 partecipanti; età media 56,1±3,0) con un’infusione da 5 mg al basale e una dopo 5 anni, gruppo Zoledronato-Placebo (351 partecipanti; età media 55,8±3,0) con un’infusione da 5 mg al basale e placebo dopo 5 anni e gruppo Placebo-Placebo (351 partecipanti; età media 56,0±2,9) con doppia somministrazione di placebo, al basale e a 5 anni. Non sono state fornite altre integrazioni, come calcio o vitamina D, nell’ambito dello studio. Tra i criteri di esclusione abbiamo uno T-score di -2,5 DS o meno, qualsiasi patologia sistemica o malattia metabolica dell’osso, precedenti fratture vertebrali o d’anca, l’uso di bisfosfonati o terapie ormonali sostitutive entro i 12 mesi precedenti la randomizzazione, l’uso di glucocorticoidi alla dose equivalente di 2,5 mg di prednisone al giorno o più nei precedenti 6 mesi.

L’obiettivo primario era la valutazione dell’incidenza di fratture vertebrali morfometriche a 5 e a 10 anni. Quelli secondari erano la valutazione di tutte le fratture da fragilità, di qualsiasi frattura e di quelle maggiori (vertebre, anca, polso e spalla).

Per la valutazione morfometrica è stata utilizzata la scala di Genant [4], mentre la misurazione della BMD è stata effettuata con la MOC-DXA lombare e femorale sia al basale che a 5 e a 10 anni.

Delle 1.054 partecipanti, il 95,2% ha completato il follow-up di 10 anni.  Nei gruppi trattati con zoledronato rispetto al placebo si evidenziava una riduzione significativa delle fratture vertebrali. In particolare, nei gruppi Zoledronato-Zoledronato e Zoledronato-Placebo solo il 6,3% ed il 6,6% delle donne rispettivamente avevano sviluppato nuove fratture vertebrali comparate all’11,1% del gruppo Placebo-Placebo. In altre parole una riduzione del rischio relativo (RR) del 44% [0,56 (95% IC; 0,34-0,92; p=0,04)] nel gruppo Zoledronato-Zoledronato e del 41% [0,59 (95% IC; 0,36-0,97; p=0,08)] nel gruppo Zoledronato-Placebo rispetto al solo placebo.

Per le fratture in generale si è registrata una riduzione del RR del 30% [0,70 (95% IC; 0,56-0,88)] nel gruppo Zoledronato-Zoledronato e del 23% [0,77 (95% IC; 0,62-0,97)] nel gruppo Zoledronato-Placebo, per le fratture da fragilità una riduzione del 28% e 21% ed infine per le fratture maggiori una riduzione del 40% e 29%.

Dopo 5 anni, per i gruppi trattati almeno una volta con zoledronato si è avuto un aumento della BMD dal 4,9 al 6,6% rispetto al placebo. Dopo 10 anni, la BMD è rimasta del 7,4-8,8% più alta nel gruppo Zoledronato-Zoledronato e del 5,0-6,3% più alta nel gruppo Zoledronato-Placebo. La seconda dose a 5 anni non ha aumentato ulteriormente la BMD, suggerendo un effetto prolungato della prima dose.

Riguardo ai marcatori del turnover osseo, β-CTx e P1NP sono diminuiti significativamente (30-40%) dopo l’infusione di zoledronato rimanendo bassi per anni senza più tornare ai livelli registrati al basale

Il profilo di sicurezza si è dimostrato soddisfacente. Solo 8 soggetti (1,1%) hanno sviluppato uveite e 1 (0,1%) episclerite dopo l’infusione iniziale di zoledronato. Non è stato registrato nessun caso di osteonecrosi della mandibola o fratture femorali atipiche.

Questo studio dimostra che le infusioni di zoledronato a distanza di 5 anni sono efficaci nella prevenzione delle fratture vertebrali e nel mantenimento della BMD nelle donne in postmenopausa. Addirittura una singola dose potrebbe dimostrarsi efficace quanto due dosi in 10 anni con elevata efficacia sia in termini di salute che di costi.

Commento all’articolo di Bolland MJ, Nisa Z, Mellar A, Gasteiger C, Pinel V, Mihov B, Bastin S, Grey A, Reid IR, Gamble G & Horne A. (2025) Fracture Prevention with Infrequent Zoledronate in Women 50 to 60 Years of Age. N Engl J Med, 392:239-248. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2407031.

1. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-22.
2. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357:1799-809.
3. Black DM, Reid IR, Cauley JA, et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized second extension to the HORIZONPivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2015;30:934-44.
4. Genant HK, Wu CY, van Kuijk C, Nevitt MC. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res. 1993;8:1137-48.