Nuove evidenze sul ruolo dell’immunoterapia nelle variazioni della densità minerale ossea

L’immunoterapia rappresenta una nuova frontiera nel trattamento di diverse neoplasie, con un impatto significativo sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita dei pazienti. Tra gli eventi avversi più importanti troviamo le endocrinopatie. L’ipofisite e le disfunzioni tiroidee sono tra le più comuni, mentre il diabete mellito indotto da immunoterapia, sebbene raro, può determinare un rilevante peggioramento della qualità di vita [1-3].

Tra gli eventi avversi più rari e meno esplorati, le alterazioni della salute ossea stanno emergendo come area di crescente interesse, non solo accademico. Studi recenti hanno riportato l’insorgenza di fratture in pazienti trattati con immunoterapia, anche in assenza di fattori di rischio pregressi [4, 5]. Evidenze preliminari suggeriscono un ruolo dell’attivazione linfocitaria e delle vie RANK-L/osteoclasti nei meccanismi patogenetici, aprendo il campo dell’osteoimmunologia come nuova frontiera nello studio delle tossicità da immunoterapia [6].

In questo contesto, Simpanopoulou e colleghi hanno analizzato le variazioni della densità minerale ossea (BMD) in pazienti trattati con immunoterapia. Sono state recuperate e retrospettivamente analizzate le cartelle cliniche di 118 pazienti affetti da melanoma e trattati con immunoterapia. Quindici di essi, che avevano eseguito una valutazione della BMD mediante MOC-DXA e dei marcatori del turnover osseo sia al basale sia dopo follow-up mediano di 12 mesi, sono stati inclusi nell’analisi.

La coorte era composta prevalentemente da donne (14/15) con un’età media di 67 ± 11.1 anni. 4 (26.7%) presentavano osteoporosi al basale ed erano in trattamento con farmaci anti-osteoporotici. Un calo complessivo della BMD >5% a livello della colonna lombare è stato osservato nel 26.7% (4/15) dei pazienti, mentre una riduzione >4% a livello del femore prossimale è stata riscontrata nel 33.4% (5/15). Nel 46.7% (7/15) si è registrata una riduzione della BMD femorale con una differenza mediana del 10%, indipendentemente dai valori basali.

Tra i pazienti con BMD normale al basale (4/15), è stata osservata una riduzione mediana non significativa (−0.15% al collo femorale e −0.10% a livello lombare). Nei 7 (46.7%) pazienti con osteopenia al basale, la BMD è rimasta stabile nell’intervallo, ad eccezione di un caso che ha evoluto in osteoporosi. Nei pazienti con osteoporosi preesistente (4/15; età mediana 79.5 anni), tutti trattati con denosumab (2/4) o acido zoledronico (2/4), è stata riscontrata una riduzione mediana della BMD femorale del 6% e della BMD lombare del 17.3%.

Per quanto riguarda i parametri biochimici, 8 (53.5%) pazienti presentavano carenza di 25-OH vitamina D prima dell’inizio dell’immunoterapia e sono stati trattati con supplementazione di colecalciferolo. I livelli plasmatici di calcio risultavano significativamente più bassi nei pazienti con osteopenia e osteoporosi, mentre gli altri parametri biochimici non hanno mostrato variazioni significative pre- e post-trattamento. Nessun paziente ha riportato fratture sintomatiche né sono state rilevate nuove fratture osteoporotiche agli esami radiologici.

Alla luce di questi dati, la relazione tra immunoterapia e metabolismo osseo, seppure suggestiva, rimane da definire. Studi prospettici su casistiche più ampie e con follow-up prolungati saranno necessari per chiarire il reale impatto dell’immunoterapia sulla salute scheletrica e il ruolo potenziale dei farmaci anti-riassorbitivi nella prevenzione delle alterazioni della BMD.

Commento all’articolo: Siampanopoulou V, Ziogas DC, Lyrarakis G, Anastasopoulou A, Kassi E, Gogas H, Angelousi A. Bone mineral density changes following immune checkpoint inhibitor therapy: insights from a case series analysis. Osteoporos Int. 2025 Aug 10. doi: 10.1007/s00198-025-07647-2. Epub ahead of print. PMID: 40783905.

Bibliografia:

1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (2018) Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 378(2):158–168. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMr a1703481;
2. Husebye ES, Castinetti F, Criseno S, Curigliano G, Decallonne B, Fleseriu M, Higham CE, Lupi I, Paschou SA, Toth M, van der Kooij M, Dekkers OM (2022) Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol 187(6):G1–G21. https:// doi. org/ 10.1530/ EJE-22-0689;
3. Kassi E, Angelousi A, Asonitis N, Diamantopoulos P, Anastasopoulou A, Papaxoinis G, Kokkinos M, Giovanopoulos I, Kyriakakis G, Petychaki F, Savelli A, Benopoulou O, Gogas H (2019) Endocrine-related adverse events associated with immunecheckpoint inhibitors in patients with melanoma. Cancer Med 8(15):6585–6594. https:// doi. org/10.1002/cam4. 2533
4. Ye C, Lee K, Leslie WD, Lin M, Walker J, Kolinsky M (2023) Fracture rate increases after immune checkpoint inhibitor treatment: a potential new immune related adverse event. Osteoporos Int 34(4):735–740. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00198- 023- 06690-1
5. Moseley KF, Naidoo J, Bingham CO, Carducci MA, Forde PM, Gibney GT, Lipson EJ, Shah AA, Sharfman WH, Cappelli LC (2018) Immune-related adverse events with immune checkpoint inhibitors affecting the skeleton: a seminal case series. J Immunother Cancer 6(1):104. https:// doi. org/ 10. 1186/s40425- 018- 0417-8
6. Weitzmann MN, Cenci S, Rifas L, Haug J, Dipersio J, Pacifici R (2001) T cell activation induces human osteoclast formation via receptor activator of nuclear factor kappaB ligand-dependent and -independent mechanisms. J Bone Miner Res 16(2):328–337. https:// doi. org/ 10. 1359/ jbmr. 2001. 16.2. 328