Sono state pubblicate le ultime linee guida sul management dell’iperparatiroidismo primitivo asintomatico, esito dell’ultimo Workshop internazionale, tenutosi a Firenze nel Settembre 2013.
Nel corso dell’incontro, il quarto dal 1990, quattro gruppi di lavoro hanno considerato le più recenti evidenze con lo scopo di fare chiarezza e rispondere ad alcune domande rimaste aperte dopo l’ultimo workshop del 2008.
I pazienti affetti da questa forma rappresentano la maggioranza dei pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo (PHPT) e non presentano i segni e sintomi tipici dell’eccesso di PTH o dell’ipercalcemia. Questa situazione può persistere per parecchio tempo ma nel corso di 15 anni almeno un terzo dei soggetti può manifestare aumento della calcemia, nefrolitiasi o riduzione della massa ossea.
Sono stati quindi rianalizzati gli aspetti clinici e diagnostici, le indicazioni alla chirurgia ed il monitoraggio dei pazienti non candidati all’intervento. Il risultato del lavoro svolto è descritto in quattro pubblicazioni specifiche e riassunto nelle linee guida che di seguito descriviamo brevemente.
Diagnosi: raccomandazioni principali
a. Misurare la calcemia corretta per il valore di albumina, secondo la formula
Ca corretto = Calcemia totale (mg/dL) + 0.8 [4- albumina (gr/dL)]
b. I dosaggi del PTH di seconda e terza generazione sono considerati equivalenti.
c. L’iperparatiroidismo primitivo normocalcemico è ormai una variante riconosciuta del PHPT; caratterizzata da normali livelli di calcio totale e ionizzato, definita qualora siano state escluse tutte le possibili forme di iperparatiroidismo secondario.
d. Poiché il valore del PTH può essere influenzato dallo stato Vitaminico D (25OHD), si raccomanda il dosaggio ed eventualmente la correzione dell’ipovitaminosi D. Si è notato che nei soggetti in cui il livello di 25OHD è maggiore di 30 ng/mL il PTH cade all’interno dell’intervallo di riferimento del laboratorio, per cui si raccomanda il raggiungimento di un livello 25OHD > 20 ng/mL (come suggerito dal IOM), o ancor meglio 25OHD > 30ng/mL (raccomandato dalla Endocrine Society).
e. L’apporto alimentare di calcio non va modificato ma va mantenuto come nei soggetti non affetti da PHPT.
Per quanto riguarda le indicazioni alla chirurgia, il management medico ed il follow-up fondamentalmente i cambiamenti da segnalare riguardano l’osso ed il rene:
1) Visto l’elevato turn over osseo e il noto rischio di frattura dei pazienti con iperparatiroidismo primitivo, la nuova consensus segnala la raccomandazione di eseguire indagini più approfondite per valutare la “salute” dello scheletro in questi pazienti.
Densità minerale ossea
Criterio per la chirurgia rimane la fragilità ossea considerando la BMD misurata mediante la DEXA, ritenuta valido strumento d’indagine, anche se non consente di ottenere informazioni complete sul comparto trabecolare. La DEXA è in grado di fornire una efficace informazione sull’osso corticale, tanto che si enfatizza la misurazione della BMD al terzo distale del radio.
La chirurgia è raccomandata
– alle donne in peri o post-menopausa ed ai maschi dai 50 anni in su, con T-score ≤ – 2.5 al tratto lombare, al collo o femore totale ed al 1/3 distale del radio;
– alle donne in premenopausa ed ai maschi di età inferiore ai 50 anni considerando lo Z-score.
Con l’intento di avere maggiori informazioni sul comparto trabecolare, accanto alla DEXA tradizionale, vengono consigliate altre indagini come la morfometria vertebrale mediante DEXA
(VFA), la valutazione del trabecular bone score (TBS) o la TAC periferica ad alta risoluzione (HRpQCT), pur riconoscendo che queste metodiche non vengono utilizzate routinariamente.
Fratture
La presenza di una frattura vertebrale da fragilità evidenziata mediante radiografia o VFA, anche se in precedenza non nota, rappresenta criterio di elezione chirurgica.
2) Il rene rappresenta un altro organo bersaglio di fondamentale indagine per l’indicazione al trattamento chirurgico.
Funzione
Una clearance della creatinina inferiore a 60 cc/min continua ad essere indicazione alla chirurgia.
Presenza di calcolosi renale
In presenza di calcoli o nefrocalcinosi è mandatoria la chirurgia: Il rischio di nefrocalcinosi, talora silente, va adeguatamente indagato con indagini strumentali in grado di rilevare la presenza di calcolosi (Raggi-X, Ecografia, TAC).
Calciuria delle 24 ore
Questo esame, utile per discriminare l’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH), rappresenta l’elemento che permette di identificare il rischio di calcolosi. In caso di marcata ipocalciuria va considerata la ratio calcio urinario/clearance creatinina, se < 0.01 va escluso una FHH. Se è presente una marcata ipercalciuria (> 400 mg/die), in pazienti con adeguato introito di calcio, deve essere valutato il rischio litogeno mediante dosaggio dei componenti urinari nelle urine delle 24 ore e valutazione dello stato di saturazione rispetto ai sali litogeni (sono disponibili Kit/software commerciali forniti dai laboratori).
In presenza di marcata ipercalciuria e rischio litogeno aumentato è raccomandata la chirurgia.
3) Per tutti i pazienti che, nonostante gli ampliamenti eseguiti, non rientrino nei criteri di eleggibilità alla chirurgia (o coloro che rifiutino la chirurgia) vi è l’indicazione al monitoraggio con alcune importanti modifiche.
– Si raccomanda il monitoraggio annuale di calcemia, creatininemia e clearance della creatinina;
– Ogni 1-2 anni lo studio densitometrico e, in presenza di elementi clinici di sospetto (perdita di altezza, dolore al rachide), lo studio della situazione scheletrica mediante un’indagine più specifica (Raggi-X, TAC , etc.).
– Infine, se vi è sospetto di calcolosi renale si raccomanda una ripetizione annuale della calciuria delle 24 ore e le indagini strumentali necessarie a rilevarla.
Le indicazioni alla chirurgia nell’iperparatiroidismo primitivo sono riassunte nella Tabella 1, dove è riassunto anche un confronto tra le vecchie e le nuove linee guida e sono evidenziati i cambiamenti apportati da ogni consensus:
| Parametri | 1990 | 2002 | 2008 | 2013 |
| Calcemia (oltre il limite di normalità) | 1-1,6mg/dl(0,25-0,4 mmol/L) | 1,0mg/dl (0,25 mmol/L) | 1,0 mg/dl(0,25 mmol/L) | 1,0 mg/dl(0,25 mmol/L) |
| Calciuria 24 h | >400mg/dl (>10mmol/dl) | >400mg/dl (>10mmol/dl) | Non indicata | > 400mg/dl (>10mmol/dl)+Aumentato rischio di calcolosi renale |
| Clearance della creatinina | Ridotta del 30% | Ridotta del 30% | Ridotta al di sotto di 60ml/min | Ridotta al di sotto di 60ml/min |
| BMD | Z-score <-2 al radio | T-score <-2,5 in qualsiasi sito (lumb, neck, tot femur) | T-score <-2,5 in qualsiasi sito (lumb, neck, tot femur)e/o pregressa frattura da fragilità | T – score < -2,5 in qualsiasi sito compreso il terzo distale del radioe/oFratture vertebrali evidenti con indagini strumentali |
| Età(anni) | <50 | <50 | <50 | <50 |
Tabella 1: criteri di eleggibilità alla chirurgia del paziente con iperparatiroidismo primitivo asintomatico dal 1990 al 2013.
Nei pazienti non eleggibili alla chirurgia anche il follow-up ha subito nel tempo alcuni cambiamenti riassunti nella Tabella 2.
| Parametri | 1990 | 2002 | 2008 | 2013 |
| Calcemia | Bi-annuale | Bi-annuale | Annuale | Annuale |
| Calciuria 24h | Annuale | Non raccomandata | Non raccomandata | Se sospetto di calcolosi renale |
| Clearence creatinina | Annuale | Non raccomandata | Non raccomandata | Annuale |
| Creatininemia | Annuale | Annuale | Annuale | Annuale |
| BMD | Annuale (avambraccio) | Annuale (3 siti) | Ogni1-2 aa (3 siti) | Ogni1-2 aa(3 siti e radio distale) |
| Rx addome o ecografia | Annuale | Non raccomandata | Non raccomandata | In presenza di sospetto di calcolosi renale |
Tabella 2: follow-up medico dei pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico non eleggibili alla chirurgia.
E’ fondamentale precisare che nel corso del follow-up alcune modifiche della situazione clinica possono indurre a raccomandare la chirurgia, in particolare:
1. un incremento della calcemia di 1 mg/dl al di sopra del limite di normalità;
2. un peggioramento della situazione scheletrica in termini di riduzione della BMD, il raggiungimento di un T-score < -2.5 in qualsiasi sito o il riscontro di un evento fratturativo;
3. un peggioramento della funzionalità renale in termini di peggioramento della clearance della creatinina o comparsa di calcolosi renale.
Non vi sono, attualmente, dati comprovanti un beneficio effettivo della paratiroidectomia sulle alterazioni cardio-vascolari e della sfera neuro-cognitiva eventualmente riscontrate in corso di PHPT asintomatico.
La terapia medica va scelta in base allo scopo da raggiungere: proteggere l’osso o ridurre la calcemia.
Per quanto non siano disponibili dati sufficienti sul lungo termine per quanto riguarda efficacia e safety, si raccomanda l’uso di bisfosfonati (attualmente l’alendronato fornisce dati di maggiore evidenza) per mantenere la BMD e il calcio mimetico Cinacalcet per il controllo della calcemia.
Dott.ssa Monica Salvà e Dott.ssa Valentina Camozzi
UOC Endocrinologia – DIMED Università degli Studi di Padova
Bibliografia
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2. Eastell R, Brandi ML, Costa AG, D’Amour P, Shoback DM, Thakker RV. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):3570-9.
3. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, Bandeira F, Boutroy S, Cusano NE, Dempster D, Lewiecki EM, Liu JM, Minisola S, Rejnmark L, Silva BC, Walker MD, Bilezikian JP. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop.
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5. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):3607-18.
