E’ stato pubblicato nel gennaio 2015 un articolo su JBMR, stilato da un team multidisciplinare (The International Task Force on Osteonecrosis of the Jaw, comprendente esperti afferenti a diverse specialità mediche e chirurgiche), che fornisce una revisione sistematica della letteratura dal gennaio 2003 all’aprile 2014 riguardo l’incidenza, la fisiopatologia, la diagnosi ed il trattamento dell’osteonecrosi della mandibola (ONJ).
Di seguito viene riportata una sintesi.
- Cos’è l’Osteonecrosi della mandibola e come può essere stadiata?
Si tratta di un’area di esposizione dell’osso nella regione maxillo-facciale che non guarisce entro 8 settimane dal suo riscontro, in un paziente con storia di assunzione di farmaci anti-riassorbitivi (bifosfonati, BPs e denosumab, Dmab) e senza storia di radioterapia della regione cranio-facciale. Dati recenti suggeriscono inoltre un’associazione tra ONJ e farmaci anti-angiogenetici.
Diagnosi
La presentazione clinica è variabile, se da una parte l’esposizione dell’osso può precedere di settimane, mesi o anni i sintomi, evidenti solo all’ insorgere di infiammazione dei tessuti circostanti, d’altra parte segni e sintomi quali dolore, motilità dei denti, edema, eritema e ulcerazione delle mucose, parestesie e nevralgie del trigemino, possono anticipare l’insorgenza di ONJ clinicamente evidente. Ciò può accadere spontaneamente o, più comunemente, in siti di chirurgia dento-alveolare, in particolare in corrispondenza di estrazioni dentarie. Sono possibili inoltre fistolizzazioni intra- o extra-orali in caso di sovrainfezione della mandibola o della mascella necrotiche. Non sono state identificate caratteristiche istologiche specifiche dell’ONJ, da poter usare per la diagnosi. Eventi secondari nell’ ONJ sono l’infiammazione e l’infezione dell’osso, tuttavia, l’esame istologico di campioni ossei non mostra caratteristiche compatibili con osteomielite acuta o cronica. L’anamnesi e l’esame obiettivo rimangono quindi i cardini della diagnosi. Nei pazienti con interessamento mandibolare può svilupparsi sinusite cronica, con o senza fistolizzazione. La diagnosi differenziale comprende l’alveolite secca, la sinusite, le gengiviti/periodontiti e alcune forme di displasia del cemento osseo.
Staging
Lo staging clinico utilizzato attualmente è quello elaborato da Ruggiero e colleghi e adottato anche dalla AAOMS (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons). Lo stadio I si caratterizza per la presenza di esposizione dell’ osso, ma senza sintomi o evidenza di infiammazione dei tessuti molli circostanti; nello stadio II, oltre all’esposizione dell’ osso si ha anche dolore, infiammazione o edema dei tessuti molli; nello stadio III all’osso esposto, si associano dolore, infiammazione o edema dei tessuti circostanti o sovra infezione batterica, inoltre sono presenti fratture patologiche, fistole intra- o extra-orali o evidenza radiologica di osteolisi, estesa fino al margine inferiore della mandibola o al pavimento del seno mascellare. Con il termine stadio 0 ci si riferisce a uno o a tutti questi segni e sintomi odontoiatrici in pazienti in trattamento anti-riassorbitivo. Tuttavia, i membri della Task Force sono del parere che adottare lo stadio 0 possa portare ad una sovra diagnosi di ONJ, trattandosi di sintomi comuni ad altre patologie della cavità orale. Molti pazienti in trattamento anti-riassorbitivo sono colpiti da patologie odontoiatriche croniche e sovra diagnosticare la ONJ può avere gravi ripercussioni sul loro rischio fratturativo. Le lesioni da ONJ sono più frequenti alla mandibola (65% mandibola, 28,4% mascella, 6,5% entrambe). L’ estensione delle lesioni può variare da un sito di estrazione senza tendenza alla guarigione, fino all’esposizione e alla necrosi di vaste aree di mandibola e mascella.
- Quanto è comune la ONJ?
Esistono pochi dati prospettici riguardo l’incidenza della ONJ nei pazienti con osteoporosi, rendendo perciò difficoltoso stimare la sua reale incidenza. Comunque, in pazienti in trattamento con basse dosi di BPs per l’osteoporosi, il rischio è estremamente basso, attestandosi tra 1 su 10.000 e 1 su 100.000, mentre per i pazienti oncologici in trattamento con BPs ad alte dosi, il rischio aumenta al 1-2% all’anno. Nel paziente oncologico il rischio di ONJ oltre che dipendere dal dosaggio e dalla durata del trattamento anti-riassorbitivo, può essere aumentato dal concomitante uso di cortisonici, di farmaci anti-angiogenetici, di ciclofosfamide, di chemioterapici o eritropoietina, da estrazioni dentarie o patologia periodontale, da concomitante radioterapia, dal fumo di sigaretta, o da patologie quali diabete mellito, ipertiroidismo e IRC in dialisi. Ad ogni modo, studi randomizzati controllati hanno dimostrato che l’incidenza di ONJ nel paziente metastatico in trattamento mensile con acido zoledronico 4 mg oppure con Dmab 120mg si attesta tra l’1 ed il 2%. Al momento non esistono studi esaustivi per stabilire se il rischio sia maggiore con i BPs e.v. o con il Dmab, ma la sospensione di quest’ ultimo può associarsi ad una più rapida risoluzione dell’ONJ.
- Perché si sviluppa l’ONJ?
La fisiopatologia della ONJ è poco chiara. Un elemento importante è quello infettivo, sebbene non sia ancora chiaro se l’infezione preceda la necrosi o se si tratti piuttosto di sovrainfezione su una base necrotica. Ad ogni modo, la presenza batterica stimola il riassorbimento osseo e può contribuire alla necrosi dell’osso. Un ruolo lo giocherebbe la riduzione del turnover osseo e ciò lo suggerisce l’associazione della ONJ con i farmaci anti-riassorbitivi, con rischio dose-correlato. Tuttavia, esistono altre condizioni associate a basso turnover osseo nelle quali il problema dell’ONJ non si presenta. I BPs potrebbero agire sulla ONJ anche tramite una riduzione della vascolarizzazione, grazie alle loro proprietà anti-angiogenetiche. D’ altra parte, questa condizione è stata osservata anche in alcuni pazienti in terapia con farmaci anti-angiogenetici, quali sunitinib o bevacizumab. Il Dmab non possiede però proprietà antiangiogenetiche. Alcuni suggeriscono, infine, che possano esistere elementi genetici di predisposizione all’ ONJ, in particolare parrebbero maggiormente a rischio i carriers di particolari polimorfismi della farnesil-pirofosfato-sintetasi e del citocromo CYP450 CYP2C8. A partire dai primi report sulla ONJ associati al trattamento con farmaci anti-riassorbitivi, la maggior parte dei casi (>90%), sono descritti in pazienti oncologici in trattamento con dosi di BPs 10 volte maggiori rispetto a quelle usate per l’osteoporosi. Le procedure odontoiatriche invasive rappresentano importanti fattori di rischio.
- Qual è il ruolo dell’imaging nella diagnosi e nella gestione?
La diagnosi di ONJ è basata sull’anamnesi e sull’esame obiettivo. Le immagini radiologiche sono solitamente poco specifiche, non esistendo lesioni patognomoniche, ma possono rivelarsi utili in quei pazienti in trattamento anti-riassorbitivo che presentino segni e sintomi di ONJ senza una clinica evidente (esposizione dell’osso), o per identificare le patologie odontoiatriche che possano aumentare il rischio di ONJ e su di esse intervenire. La radiologia standard, facile da eseguire e poco costosa, può mettere in luce alcune caratteristiche della ONJ quali un ispessimento della lamina dura, un aumento della densità dell’osso alveolare o un allargamento del legamento periodontale; inoltre, fornisce utili informazioni riguardo la presenza di carie, patologia periodontale o periapicale, importanti fattori di rischio per l’insorgenza di ONJ. Anche la TC restituisce immagini aspecifiche, ma può rivelarsi utile per valutare l’estensione della lesione e per pianificare l’intervento chirurgico. La RM appare equivalente alla TC nella valutazione delle modifiche all’ osso in corso di ONJ, ma è superiore nel rivelare le precoci alterazioni del midollo dell’osso nelle fasi precoci della ONJ e nel valutare il coinvolgimento dei tessuti molli circostanti l’area necrotica. La scintigrafia ossea mostra un’aumentata captazione a livello delle zone colpite da ONJ, inoltre nel 67,5% dei pazienti si osserva un’ipercaptazione nelle aree che successivamente svilupperanno ONJ clinicamente evidente, quindi questo tipo di metodica può essere utile nella diagnosi precoce di ONJ. Purtroppo però anche patologie periodontali o tumorali possono dare un simile profilo di captazione. Per quanto riguarda la PET-TC con FDG, la ONJ sembra captare proporzionalmente alla gravità della lesione. Le raccomandazioni riguardo l’ imaging nei pazienti in trattamento con anti-riassorbitivi dipendono dal profilo di rischio: per i pazienti in trattamento con basse dosi, senza segni e sintomi, è sufficiente la routinaria valutazione odontoiatrica; i pazienti in trattamento con alte dosi, meritano una valutazione più approfondita, con un rx standard per identificare eventuali patologie preesistenti; pazienti con segni o sintomi di ONJ in trattamento anti-riassorbitivo meritano una TC; pazienti con ONJ confermata in stadio 1 o 2 in trattamento conservativo possono essere valutati con TC; infine pazienti con ONJ in stadio 2 o 3 candidati all’ intervento chirurgico andrebbero meglio studiati mediante TC+RM, scintigrafia o PET.
- E’ possibile prevenire l’ONJ?
Le raccomandazioni per ridurre il rischio di ONJ includono a) il completamento degli interventi necessari di chirurgia odontoiatrica prima di iniziare il trattamento con farmaci anti-riassorbitivi b) l’uso di antibiotici prima e dopo la procedura c) appropriata guarigione dei siti di estrazione dentaria d) il mantenimento di un’adeguata igiene orale. E’ importante tenere in considerazione il reale rischio di ONJ contro le conseguenze di un mancato trattamento dell’osteoporosi o il rischio di danni allo scheletro nei pazienti metastatici. Pazienti oncologici in trattamento con alte dosi dovrebbero sempre eseguire una accurata valutazione odontoiatrica e completare le eventuali procedure dentali necessarie prima di iniziare il trattamento anti-riassorbitivo. Per quanto riguarda la pratica della sospensione del trattamento anti-riassorbitivo in occasione di procedure invasive dentali fino alla completa guarigione nel sito di estrazione, esistono poche evidenze a supporto, anche considerando il fatto che i BPs rimangono nell’ osso per anni. La Task Force (nonostante la scarsità di evidenze) raccomanda di farlo nei pazienti con molti fattori di rischio per ONJ (diabete, patologia periodontale, trattamento glucocorticoide, fumo..) a patto che non vi siano eccessivi rischi per l’ osso. Nel 2011, l’American Dental Association Guidelines ha riconosciuto il basso rischio di ONJ nei pazienti osteoporotici, stabilendo come la cessazione della terapia con BPs non sia necessaria prima di procedure dentali.
- Come deve essere trattata l’ONJ?
La maggioranza dei pazienti colpiti da ONJ vengono trattati conservativamente, mediante la scrupolosa cura dell’igiene orale, l’eliminazione di qualsiasi patologia dentale o periodontale attiva ed il trattamento antibiotico locale e sistemico. Esistono dati incoraggianti riguardo l’uso del teriparatide nel trattamento della ONJ nei pazienti con osteoporosi (il teriparatide non è approvato nei pazienti neoplastici). Il trattamento conservativo dovrebbe essere proseguito indefinitamente, per passare alla terapia chirurgica solo quando si assista a progressione della malattia o il dolore non sia ben controllato dalla terapia medica. La terapia chirurgica consiste in una resezione estesa delle porzioni ossee interessate dalla lesione, fino a far emergere osso sano e sanguinante, con smussamento di tutte le sue porzioni appuntite e accurata sutura dei tessuti molli. Alcuni autori riportano un miglioramento dell’outcome con margini più larghi. Il successo della chirurgia è maggiore nei pazienti in terapia con BPs a basse dosi rispetto alle alte dosi dei pazienti con tumori solidi metastatici. Sono incoraggianti i dati preliminari sull’ applicazione locale di platelet-derived-growth-factor (PDGF) o di terapia iperbarica alle lesioni ONJ di secondo grado in combinazione alla chirurgia.
Conclusioni
La ONJ si verifica quasi esclusivamente nei pazienti oncologici metastatici in terapia con alte dosi di anti-riassorbitivi. D’altra parte, questi pazienti, senza terapia anti-riassorbitiva, vanno incontro ad 1 evento scheletrico ogni 3-4 mesi con conseguenze catastrofiche, tra le quali la compressione spinale con paralisi e l’ipercalcemia grave. Quando somministrati alle dosi consigliate, i farmaci anti-riassorbitivi riducono il rischio di tali eventi del 20-50%. Quindi, nei pazienti oncologici metastatici il rapporto rischio-beneficio è tutto a favore della terapia anti-riassorbitiva. In futuro gli sforzi si concentreranno sull’ obiettivo di prevenire tali eventi, riducendo al contempo il rischio di ONJ. Esistono molte domande aperte sulla fisiopatologia della ONJ. E’ chiaro il coinvolgimento dei farmaci inibenti l’attività osteoclastica, quindi, secondo alcune speculazioni, l’osteoclasta avrebbe un ruolo nel milieu di guarigione delle lesioni della cavità orale, come quelle post-estrattive, con il ruolo di fagocita, per il riavvicinamento dei margini sani di tessuto. In conclusione, saranno necessari studi ben disegnati e su grandi numeri nonché maggiori sforzi nella comprensione del ruolo dei farmaci anti-riassorbitivi a livello della cavità orale, per avere gli elementi necessari per elaborare protocolli chiari per la prevenzione ed il trattamento della ONJ.
Dott.ssa Simona Censi
Università degli Studi di Padova.
Khan AA et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res. 2015 Jan; 30(1):3-23
