ABSTRACT
il ruolo dell’ equilibrio acido-base nella salute dell’ osso è ancora controverso. L’ obiettivo di questa metanalisi era quello di chiarire se la supplementazione della dieta con KCitr (potassio citrato) e KHCO3 (potassio bicarbonato) potesse ridurre la calciuria e modificare i markers di riassorbimento osseo. Sono stati analizzati un totale di 14 studi. La calciuria risultava significativamente ridotta sia dal KCitr che dal KHCO3, entrambi i sali erano inoltre in grado di ridurre significativamente il Telopeptide N-terminale (NTX), marker di risssorbimento osseo, mentre non è stato ottenuto alcun effetto sui markers di neoformazione ossea e sulla densità minerale ossea (BMD). Questa metanalisi ha quindi confermato che la supplementazione della dieta con sali alcalini può portare ad una significativa riduzione della calciuria e della secrezione acida renale (NAE), con una significativa riduzione dei markers di riassorbimento osseo , ad indicare un conseguente effetto benefico sull’ osso.
INTRODUZIONE
L’ omeostasi acido-base è finemente controllata, con il mantenimento del pH tra 7,35 e 7,45 grazie a diversi meccanismi 1) la neutralizzazione degli acidi in eccesso da parte delle proteine del plasma o di tessuti come l’ osso; 2) l’escrezione renale di protoni (H+), riassorbiti poi sotto forma di bicarbonati 3) l’escrezione polmonare di CO2. In soggetti sani, un carico acido che superi le capacità di tamponamento di questi sistemi può condurre a più alti livelli di H+ e più bassi livelli di bicarbonato plasmatici, con necessità di utilizzare maggiormente i meccanismi di neutralizzazione, conducendo ad uno stato noto come acidosi metabolica di basso grado. La dieta può contribuire all’ equilibrio acido-base: frutta e verdura forniscono precursori basici, mentre una dieta povera di tali elementi, come quella occidentale, promuove uno stato di cronica acidosi metabolica lieve, che, sommata al declino della funzionalità renale con l’età, porta ad una ridotta capacità del rene di secernere acidi. In condizioni di severa acidosi acuta di acidosi metabolica cronica ne fa le spese l’ osso, degradato per fornire sali alcalini di calcio, utili per il tamponamento. Mentre i bicarbonati così ottenuti contribuiscono al tamponamento dell’ equilibrio acido-base, l’eccesso di calcio e ioni viene escreto con le urine. Esperimenti in vitro e misurazioni effettuate in pazienti malati con severa acidosi metabolica dimostrano come in queste situazioni si assista ad un importante incremento dell’attività osteocalcica e ad un decremento di quella osteoblastica. Quello che rimane meno chiaro è se uno stato di acidosi cronica moderata, indotta dalla dieta, possa avere nel lungo termine simili effetti negativi a carico dell’ osso. Da qui il razionale di questa metanalisi, il cui obiettivo è quello di chiarire gli effetti dei Sali alcalini di potassio sul metabolismo fosfo-calcico e sull’ osso. Ciò è stato realizzato comparando gli effetti del bicarbonato di potassio (KHCO3) e del citrato di potassio (KCitr) rispetto al placebo su parametri quali la calciuria, la secrezione renale di acidi, i markers di turnover osseo e la densità minerale ossea. Un secondo obiettivo è stata la comparazione degli effetti del KHCO3 e del KCitr con quelli del clorato di potassio (KCl), per chiarire il ruolo del potassio e quello degli ioni basici. L’ ipotesi di partenza era che la supplementazione di KHCO3 e KCitr potesse condurre ad una riduzione dell’ escrezione urinaria di calcio e di acidi, con riduzione del turnover osseo e incremento della massa minerale ossea.
METODI
E’ stata condotta una revisione sistematica della Letteratura dal 1959 al febbraio 2013. Sono stati selezionati studi randomizzati, controllati, condotti su uomini e donne adulti, considerando la somministrazione di KHCO3 e KCitr a qualsiasi dosaggio e per qualsiasi durata della supplementazione nel tempo. Sono stati considerati l’ escrezione urinaria di calcio e di acidi, i markers di turnover osseo e la BMD. Sono stati esclusi gli studi che non rispettassero questi criteri, nonché quelli condotti in soggetti con malattie renali, patologie metaboliche dell’osso, donne gravide o in allattamento o in pazienti che avessero subito interventi di chirurgia bariatrica. Il gruppo di controllo infine, poteva essere trattato solo con placebo o con nessun trattamento.
RISULTATI
Selezione degli studi
Un totale di 14 studi, soddisfanti i criteri precedentemente descritti, è stato utilizzato per la prima metanalisi, quella riguardante gli effetti dell’ integrazione rispetto al placebo o al non-intervento. Di questi, in 7 studi la supplementazione veniva effettuata con KCitr, mentre nei rimanenti 7 con HCO3. 7 di questi erano studi di intervento randomizzati e con un gruppo di controllo trattato con placebo, della durata variabile da 3 settimane a 4 anni; gli altri 7 erano invece studi cross-over di breve durata (inferiore alle 4 settimane): 4 di questi utilizzavano come controllo il placebo, i restanti la fase libera dal trattamento. Nella seconda metanalisi (quella riguardante l’ effetto della supplementazione con KCl rispetto ai Sali basici contenenti potassio), sono stati inclusi 2 degli studi utilizzati per la prima metanalisi (entrambi confrontanti il KCl con il KHCO3). In aggiunta sono stati considerati i dati di 2 studi randomizzati e doppio-cieco, uno confrontante il KCl con KHCO3 e l’altro confrontante il KCl con il KCitr.
Rischio di bias
La maggior parte degli studi è stata classificata a basso rischio di bias riguardanti errori di randomizzazione, blinding e analisi dei dati.
E’ stata condotta una metanalisi separata per analizzare il rischio di bias di selezione dei pazienti in questi studi. Tale analisi non ha mostrato significative differenze basali tra il gruppo trattato ed il gruppo con placebo, riguardo età, introito di calcio con la dieta, escrezione urinaria di calcio, BMD e livelli di CTX. Tutto ciò suggeriva una buona selezione dei pazienti.
Risultati della metanalisi principale
1_ Effetto sulla calciuria
Sia la supplementazione con KHCO3 che quella con KCitr riducevano significativamente la calciuria, rispetto al gruppo trattato con placebo. Per il KHCO3, la differenza media standardizzata SMD (IC 95%) per la differenza di escrezione urinaria di calcio era di -1,03 SD (-2,03, -0,03), con p=0,04; per il KCitr, la SMD era simile, ossia di -1,03 (-1,85, -0,21), p=0,01. Combinando i risultati del KHCO3 con quelli del KCitr, l’effetto totale della supplementazione con Sali basici di potassio sulla calciuria era -1,30 SD (-2,06, -0,54), P=0,0008.
2_ Effetto sulla escrezione acida netta urinaria
Si è documentato un effetto molto chiaro sulla riduzione dell’ escrezione urinaria acida sia con il KCitr che con il KHCO3. La SMD era di -5,73 SD (-9,3, -2,16), p=0,002 per il KHCO3, mentre per il KCitr era di -4,88 SD (-7,73, -2,04), p=0,0008.
3_ Effetto sui markers di turnover osseo
Sia il KHCO3 che il KCitr erano in grado di ridurre in modo significativo i livelli di NTX, per il KHCO3 con una p=0,04, mentre per il KCitr con p<0,00001. L’effetto invece sui markers di neoformazione ossea non era significativo.
4_Effetto sulla densità minerale ossea
Due dei 14 studi precedentemente menzionati hanno analizzato l’effetto della supplementazione con Sali basici di potassio sulla BMD, entrambi trattando i pazienti con KCitr per 2 anni. La differenza media di BMD a livello lombare (L1-L4) era di 0,05 g/cm2 (-0,01, 0,11), p=0,09; mentre per il femore totale era di 0,02 g/cm2 (-0,03, 0,07), p=0,43. Presi separatamente, uno dei due studi riportava un effetto benefico statisticamente significativo relativo all’ integrazione con KCitr rispetto al placebo in entrambi i siti, mentre il secondo non trovava differenze significative.
5_ KHCO3 o KCitr vs KCL
Sia l’ escrezione urinaria di calcio che la NAE con le urine erano più bassi con la supplementazione con KHCO3 o KCItr rispetto al KCl e questa differenza era statisticamente significativa per la NAE, con una SMD di -5,27 SD (-10,30, -0,24), p=0,04.
DISCUSSIONE
Questa metanalisi ha documentato l’effetto protettivo dei Sali alcalini di potassio sul metabolismo osseo. Questi risultati sono fortemente a favore di una riduzione della calciuria e dell’escrezione acida urinaria e del riassorbimento osseo a seguito della supplementazione con KHCO3 e KCitr. Di contro, non si è osservato alcun effetto sulla BMD. Però, mentre è universalmente accettato che KHCO3 e di KCitr riducano la NAE e la calciuria, è aperto il dibattito sulle conseguenze che questo può avere sulla salute dell’ osso. Infatti è stato ipotizzato che questo fenomeno non abbia alcun impatto sull’ osso in quanto alla riduzione della calciuria l’ organismo risponderebbe riducendo l’assorbimento di calcio. Tuttavia, nessuno dei 9 studi che in questa metanalisi analizzava l’ omeostasi del calcio, rilevava modifiche nel suo assorbimento. Inoltre, questa metanalisi ha dimostrato una riduzione dei markers di riassorbimento osseo con la supplementazione. In particolare una significativa riduzione di NTX, sia con KHCO3 che con KCitr, con una bassa eterogeneità di risultati tra i diversi studi. Esiste quindi un chiaro effetto di tali Sali basici di potassio sull’attività osteoclastica.
D’altra parte, solo pochi studi hanno dimostrato un effetto sui markers di neoformazione ossea, senza un effetto generale statisticamente significativo. In uno di questi studi, basato sulla supplementazione con KCitr per 2 anni, si verificava una decisa crescita del peptide N-terminale del pro collagene di tipo I, ma nessun effetto sulla fosfatasi alcalina ossea. In un altro studio di breve durata, si documentava un incremento dell’ osteocalcina dopo 18 giorni di supplementazione con KHCO3. Nello stesso studio, il NaHCO3 non sortiva lo stesso effetto. Anche Sakhaee et al dimostrarono che solo il KCitr, ma non il NaCitr era efficace nella riduzione della calciuria. Una possibile spiegazione di ciò viene dal fatto che gli effetti positivi di un’ integrazione con un sale basico vengono negativamente mitigati dal sodio, dato che l’aumento della sodiuria causa una maggiore perdita di calcio con le urine. Questa ipotesi è supportata dallo studio di Lemann et al, nel quale si è verificato l’aumento della sodiuria in seguito alla supplementazione della dieta con NaHCO3 (in questo studio, comunque, ciò non causava alcun effetto sull’ escrezione di idrossiprolina urinaria, forse perché le modifiche indotte sull’ omeostasi del calcio erano troppo modeste).
E’ stato inoltre ipotizzato che il potassio possa avere un effetto diretto sul riassorbimento tubulare di calcio, tuttavia gli studi che comparavano il KHCO3 o il KCitr al KCl hanno indicato che i primi due siano molto più efficaci nella riduzione della NAE e dei markers di riassorbimento osseo. Uno di questi studi arrivava inoltre a dimostrare come il KCitr abbia un significativo effetto benefico sulla BMD, comparato al KCl. Ad ogni, modo, la chiave della questione restava quella di stabilire se una calciuria e una NAE ridotte potessero avere un effetto nel ridurre il rischio di frattura. Esistono delle evidenze precedenti a questa metanalisi di come la riduzione della calciuria e della NAE possano incrementare i valori di BMD. Per quanto riguarda la metanalisi, solo 2 studi hanno preso in considerazione la BMD tra gli endpoint, una numerosità troppo piccola per trarre delle conclusioni, infatti non si è riscontrata correlazione significativa tra la supplementazione e la BMD. Ad ogni modo, in uno di questi due studi si è verificato un aumento della BMD a livello lombare dopo 2 anni di trattamento con KCitr e alla tomografia computerizzata di questi pazienti si è documentato un aumento dello spessore, del volume e del numero delle trabecole. Un altro studio, sempre basato sulla somministrazione biannuale di KCitr, in donne sane in età post-menopausale, ha però fallito nel dimostrare un effetto benefico sulla BMD.
La motivazione della divergenza dei risultati tra i due studi sta forse nella selezione dei pazienti, il primo studio è stato effettuato su donne e uomini mediamente 10 anni più anziani e con BMD lombari basali mediamente più basse rispetto alle pazienti arruolate nel secondo studio. Quindi è probabile che l’effetto dell’ integrazione sulla BMD sia in qualche modo correlato alla BMD di partenza.
In conclusione, questa metanalisi ha dimostrato che l’ integrazione della dieta con Sali basici di potassio, nel breve e nel lungo periodo, è in grado di ridurre significativamente la calciuria e l’ escrezione acida renale per effetto della neutralizzazione degli acidi circolanti da parte di tali basi, risparmiando quindi l’ osso dall’ attività di buffering. Questo ha effetti benefici sull’ osso, come dimostrato dalla riduzione dei markers di riassorbimento. La principale limitazione di questa metanalisi consiste nell’ eterogeneità degli studi in termini di disegno dello studio e popolazione arruolata. Anche se tutti gli studi erano randomizzati e controllati, esistevano delle differenze importanti tra le diverse popolazioni su dosaggi, durata, metodi di somministrazione del supplemento, età e sesso. Inoltre, solo pochi studi includevano tra gli endpoint primari la BMD, rendendo quindi difficile valutare gli effetti della supplementazione sul rischio di frattura. Ad ogni modo, il take-home message che si può ricavare da questa metanalisi è l’effetto benefico della supplementazione con Sali basici di potassio sui markers di riassorbimento osseo, con scarsa eterogeneità di risultati tra i vari studi.
L’effetto positivo dell’ integrazione della dieta con sali alcalini di potassio sul metabolismo del calcio, dell’equilibrio acido-base e dell’ osso può essere tradotto in una potenziale misura preventiva per l’ osteoporosi. In particolare, l’arricchimento della dieta con frutta e verdura, ricche di precursori alcalini, dovrebbe essere d’ ora in poi considerata tra le misure preventive per la salute dell’apparato scheletrico.
Dr.ssa Simona Censi
UOC di Endocrinologia, DIMED, Università degli Studi di Padova
