Novità nella gestione della terapia a lungo termine con bisfosfonati: documento ASBMR ammette ricorso a periodi di “vacanza terapeutica” dopo alcuni anni di trattamento, limitatamente a pazienti con rischio ridotto di frattura
I bisfosfonati (BSF) rappresentano la classe di farmaci di più comune utilizzo nel trattamento dell’osteoporosi (OP).
L’impiego di questi farmaci a lungo termine, però, è oggetto di discussione da un po’ di tempo nella comunità scientifica in ragione della pubblicazione, circa 10 anni orsono, di alcuni dati relativi alla manifestazione di complicanze serie, anche se rare, potenzialmente legate alla loro assunzione cumulativa.
Sono due, in particolare, le manifestazioni più temute: l’osteonecrosi della mandibola – documentata per la prima volta da dentisti e chirurghi odontoiatri nel 2003 soprattutto in pazienti oncologici in trattamento con dosi cumulative di BP superiori a quelle utilizzate nei pazienti con OP trattati a dosi inferiori di questi farmaci – e le fratture femorali atipiche, documentate per la prima volta in pazienti con OP nel 2005.
In molte condizioni croniche, come l’artrite reumatoide (AR) e il morbo di Parkinson, è utilizzato con successo un approccio alla gestione della malattia che si basa sull’attuazione di periodi di “vacanza terapeutica”, finalizzati a minimizzare gli eventi avversi legati al trattamento farmacologico e di massimizzarne i benefici (1-2).
Di qui l’attenzione delle varie società scientifiche mondiali ad approfondire le conoscenze sull’argomento per suggerire modalità di somministrazione a lungo termine di questi farmaci più sicura.
E’ recente la pubblicazione su The Journal of Bone and Mineral Research di un report di una Task Force dell’ASBMR (the American Society of Bone and Mineral Research) che fornisce alcune indicazioni sull’utilizzo a lungo termine dei BSF nell’OP secondo una prospettiva rischio-beneficio (3).
Per quanto i suggerimenti forniti in questo report non siano vincolanti, in ragione della limitata evidenza clinica disponibile, la loro adozione potrebbe aiutare i professionisti sanitari impegnati nella gestione di questo particolare set di pazienti ad ottimizzare l’impiego di questi farmaci nella cura a lungo termine dell’OP.
Cenni sulle modalità di esecuzione dello studio
I curatori del report ASBMR hanno condotto tre ricerche sistematiche parallele della letteratura al fine di identificare i trial clinici randomizzati e controllati relativi all’impiego a lungo termine dei BP, alla durata dei periodi di “vacanza terapeutica” da questi farmaci e alle linee guida di impiego.
In questo modo, i ricercatori hanno individuato due soli studi che hanno fornito evidenze sull’impiego a lungo termine dei BP.
Nel primo studio, noto con l’acronimo FLEX (the Fracture Intervention Trial Long-term Extension) (4-5), è stato documentato un numero di fratture cliniche vertebrali inferiore nel gruppo di donne in post-menopausa che erano trattate con alendronato per 10 anni rispetto a quelle che passavano a trattamento con placebo dopo 5 anni.
Nel secondo studio, noto come fase di estensione dello studio HORIZON (6), è stato osservato un numero di fratture vertebrali morfometriche inferiore nelle donne trattate con 6 infusioni annuali di acido zoledronico rispetto a quelle che passavano a trattamento con placebo dopo 3 anni.
In entrambi gli studi sopra citati, inoltre, i ricercatori hanno documentato una risposta favorevole al trattamento continuo nelle pazienti con valori di T-score dell’anca ridotti.
Quanto alle fratture atipiche del femore nei pazienti a rischio elevato, nonostante il rischio di questo tipo di fratture sia aumentato con la durata della terapia con BP, il numero assoluto di casi è stato molto piccolo e superato da una riduzione del rischio di fratture vertebrali.
Non ci sono chiare evidenze, invece, che il rischio di osteonecrosi della mandibola sia aumentato con la durata del trattamento con BP.
Indicazioni per la gestione del trattamento
Nel complesso, gli estensori del report, alla luce di questi risultati, suggeriscono di procedere ad una rivalutazione del rischio dopo 5 anni di trattamento con BP orali (dopo 3 anni con BP per infusione endovena).
Inoltre, stando ai ricercatori, dovrebbero essere candidabili al trattamento continuo per 10 anni con BP orali (6 anni con BP in infusione endovena), non prescindendo da valutazione periodica, le donne in età avanzata, quelle con T-scores dell’anca più bassi o ad elevato score di frattura, le donne con frattura osteoporotica pregressa o che si fratturano durante la terapia.
I risultati dell’analisi suggeriscono anche come le donne con un rischio fratturativo non elevato possano essere candidabili a periodi di “vacanza terapeutica” dal trattamento di 2-3 anni dopo un periodo di trattamento compreso tra 3 e 5 anni.
I suggerimenti proposti, infine, secondo gli estensori del report, potrebbero essere estesi anche all’OP maschile e a quella indotta da glucocorticoidi, con alcuni adattamenti.
Limiti e implicazioni del report
Nel commentare le indicazioni per la gestione del trattamento in situazioni particolari, gli autori dello studio hanno tenuto a sottolineare come l’approccio suggerito per l’impiego a lungo termine di BSF si basi su evidenze limitate, valide solo per la riduzione delle fratture vertebrali e documentate in donne in post-menopausa quasi esclusivamente di etnia Caucasica. Tali suggerimenti, pertanto, non sostituiscono la necessità di giudizio clinico nella gestione del singolo paziente.
“Ciò – argomentano gli estensori del report – va tenuto presente in quanto le linee guida vigenti, basate sui risultati dei trial clinici randomizzati, non hanno analizzato l’impatto delle diverse comorbidità (…), e questo vale soprattutto per i pazienti affetti da OP, in maggioranza anziani e affetti da numerose comorbidità.”
Per quanto appena detto, i ricercatori ritengono improbabile che le evidenze aggiuntive provenienti dalle fasi di estensione degli studi FLEX e HORIZON possano determinare mutamenti eccezionali all’approccio suggerito nel prossimo futuro.
Si impone, invece, la necessità di validare l’impiego del FRAX o di altri calcolatori del rischio fratturativo negli individui in terapia con BP.
In modo analogo, concludono i ricercatori, sono necessari studi su strumenti aggiuntivi o approcci differenti all’impiego dei marker di turnover osseo o di altro tipo al fine di implementare un approccio personalizzato al trattamento e identificare i soggetti a rischio elevato mentre sono o meno in terapia, come pure studi in grado di individuare i soggetti a maggior rischio di frattura atipica del femore e di osteonecrosi della mandibola e, infine, studi che monitorino i pazienti che hanno sospeso il trattamento.
Bibliografia
1. Corona T et al. A longitudinal study of the effects of an L-dopa drug holiday on the course of Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol. 1995;18(4):325–32.
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2. Tanaka Y. Intensive treatment and treatment holiday of TNFinhibitors in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2012;
24(3):319–26.
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3. Adler RA, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2016;doi:10.1002/jbmr.2708.
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4. Black DM et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet. 1996;348:1535–41.
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5. Cummings SR et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077–82.
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6. Black DM et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2012;7(2):243–54.
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